L'enzyme cardiaque PYGM protège contre les crises cardiaques en stimulant l'énergie et l'autophagie

Les crises cardiaques demeurent l'une des principales causes de décès dans le monde, et préserver la fonction cardiaque après un infarctus du myocarde (IM) constitue un défi clinique majeur. Une nouvelle étude publiée dans <em>Circulation</em> identifie PYGM — la glycogène phosphorylase musculaire — comme une enzyme cardioprotectrice clé dont la perte aggrave les résultats après un IM, ouvrant ainsi une nouvelle piste thérapeutique potentielle.

PYGM est l'enzyme limitante de la glycogénolyse, le processus par lequel le glycogène stocké dans le muscle est dégradé pour produire de l'énergie. L'étude a montré que les taux circulants de PYGM dans le plasma sanguin ainsi que sa teneur dans le tissu cardiaque étaient significativement réduits chez les patients atteints d'infarctus du myocarde, et que cette réduction était corrélée à une altération de la fonction cardiaque.

À l'aide de modèles murins, les chercheurs ont démontré que l'invalidation de PYGM aggravait substantiellement le dysfonctionnement cardiaque et les lésions tissulaires induits par l'IM. À l'inverse, la restauration de PYGM par administration génique médiée par un virus adéno-associé (AAV) a profondément inversé ces effets délétères. Sur le plan mécanistique, PYGM a amélioré l'homéostasie énergétique cardiaque en stimulant la glycolyse et la voie des pentoses phosphates, ce qui a également réduit le stress oxydatif — un facteur majeur de la mort des cellules cardiaques après un IM.

Un second mécanisme, tout aussi important, impliquait l'autophagie — le processus cellulaire d'élimination des protéines endommagées et des organites. Il a été établi que PYGM restaurait le flux autophagique altéré dans les cœurs affectés par l'IM en supprimant la thrombospondine-1 (Thbs1), une protéine qui bloque ce processus. Lorsque l'autophagie était inhibée de manière pharmacologique ou génétique, les effets protecteurs de PYGM étaient abolis. L'inactivation spécifique de Thbs1 dans le tissu cardiaque de souris déficientes en PYGM a également restauré la fonction cardiaque, confirmant le rôle central de cette voie.

Ces résultats positionnent PYGM comme un facteur cardioprotecteur à double action, préservant à la fois le métabolisme énergétique et le contrôle qualité cellulaire. Sur le plan clinique, la restauration de l'activité de PYGM — que ce soit par thérapie génique, petites molécules ou interventions sur le mode de vie — pourrait représenter une nouvelle stratégie pour limiter les lésions cardiaques consécutives à un IM. L'étude est limitée par sa nature préclinique et par le fait que les détails mécanistiques complets ne sont disponibles que dans le résumé.