Une réduction de moitié des niveaux de *BMPR2* atténue la signalisation de BMP9/10 dans les cellules endothéliales des artères pulmonaires

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie progressive, qui limite l'espérance de vie, dans laquelle les petites artères pulmonaires se rétrécissent et se rigidifient, entraînant à terme une insuffisance cardiaque droite. Des mutations avec perte de fonction de BMPR2, qui code un récepteur BMP de type II, sont à l'origine de la plupart des cas héréditaires et d'une minorité non négligeable de cas idiopathiques. Les niveaux de BMPR2 sont également réduits chez certains patients sans mutation. On ne savait pourtant pas comment une baisse quantitative de BMPR2 modifie les réponses endothéliales à ses ligands naturels. L'enjeu est important, car la manipulation de BMP9/10 a produit des résultats opposés selon les modèles, et le sotatercept, un médicament piégeant l'activine, apporte un bénéfice clinique.

L'équipe a travaillé sur des cellules endothéliales d'artère pulmonaire humaine (PAEC) primaires provenant de deux sources commerciales, utilisées aux passages 4 à 8. Les chercheurs ont modulé à la hausse et à la baisse l'expression de BMPR2 et comparé un panel de ligands de la famille du TGF-β (dont BMP7, BMP9, BMP10, TGF-β1, GDF11, l'activine A et l'activine B). Les paramètres mesurés étaient la signalisation SMAD1/5/8 (tests rapporteurs et mesures associées), la prolifération par incorporation de BrdU et l'activité des caspases 3/7 par Caspase-Glo. Le test des caspases a été explicitement considéré comme un marqueur d'engagement des caspases lié au stress, et non comme une preuve d'apoptose. Ils ont également utilisé le bimagrumab, un anticorps bloquant les récepteurs de l'activine de type II, des pièges récepteur-Fc et l'inhibiteur de BMP à petite molécule LDN-193189.

Parmi les ligands testés, seuls BMP9 et BMP10 ont produit une activation robuste de SMAD1/5/8 et une prolifération dans les PAEC dans ces conditions. Une réduction modérée (~50 %) de la protéine BMPR2 a affaibli la signalisation SMAD induite par BMP9/10, aboli la réponse proliférative et s'est accompagnée d'une légère hausse de l'activité des caspases 3/7, compatible avec une signalisation précoce de stress ou de lésion. Lorsque BMPR2 était limitant, les réponses à BMP9/10 devenaient sensibles au bimagrumab, ce qui suggère que les récepteurs de l'activine de type II, tels que ACVR2A, contribuent dans ce contexte. La surexpression de BMPR2 a renforcé la signalisation SMAD dépendante de BMP9/10 et la prolifération.

Les auteurs proposent un modèle de dosage du récepteur, dans lequel une abondance normale de BMPR2 est nécessaire pour maintenir une signalisation homéostatique de BMP9/10 dans l'endothélium pulmonaire. Cela pourrait aider à concilier les effets « Janus » de BMP9/10 dans les modèles d'HTAP, où la même voie peut être protectrice ou délétère selon le contexte des récepteurs. Cela pourrait aussi expliquer pourquoi le blocage de la voie de l'activine par le sotatercept aide certains patients, bien que l'article ne le teste pas directement.

Réserves : le travail est réalisé in vitro, sur des cellules primaires en culture, avec une réduction de BMPR2 d'environ 50 % qui ne fait qu'approcher l'haploinsuffisance. L'activité des caspases 3/7 n'établit pas la mort cellulaire, et le modèle n'a pas été testé chez l'animal ni dans des cellules issues de patients. Le texte intégral fourni était tronqué après la méthodologie, de sorte que les résultats détaillés, les statistiques et la discussion n'ont pas pu être examinés. Ce résumé repose sur le résumé de l'article, l'introduction et la méthodologie.