La bactérie intestinale Akkermansia inverse le rétrécissement des cellules cérébrales chez des souris sujettes à la dépression

La dépression est façonnée à la fois par les gènes et par le microbiote intestinal, mais on ignore encore si le risque génétique modifie le microbiote d'une manière qui entraînerait ensuite des changements cérébraux et comportementaux. NEGR1, un gène d'adhésion cellulaire neuronale, est un gène de risque de dépression reconnu dans les études génétiques humaines, et les souris qui en sont dépourvues présentent un comportement de type anxieux et dépressif. Elles constituent donc un modèle utile pour tester l'interaction entre gènes et microbiote.

Les chercheurs ont d'abord confirmé que les souris knockout (KO) pour Negr1 présentent une sociabilité réduite, passent moins de temps dans les bras ouverts du labyrinthe en croix surélevé et restent immobiles plus longtemps lors du test de nage forcée. Les neurones du noyau accumbens et du gyrus denté avaient des dendrites plus courtes et un branchement moins complexe. Le séquençage de l'ARNr 16S fécal à 6 et 9 semaines a montré que les souris KO avaient des communautés intestinales significativement différentes, avec une richesse et une équitabilité plus élevées. Leurs réseaux microbiens étaient moins modulaires et dominés par des associations positives, un profil associé aux écosystèmes soumis à un stress. Parmi les taxons discriminants, Akkermansia était le seul genre systématiquement enrichi chez les souris de type sauvage (WT), et il était appauvri chez les souris KO aux deux âges.

L'équipe a isolé dix souches d'Akkermansia à partir de souris WT. Elles présentaient plus de 99,5 % de similarité entre elles et avec A. muciniphila d'après la séquence 16S, bien que les empreintes ERIC-PCR diffèrent de celles de la souche type. Une souche a été administrée par gavage chaque jour de semaine pendant 4 semaines à des souris KO et WT. Chez les souris KO, elle a restauré la longueur et la complexité des dendrites ainsi que la densité des épines dans le noyau accumbens, et, dans le gyrus denté, elle a partiellement restauré la longueur et la complexité des dendrites et restauré de façon significative la densité des épines. Les souris KO ont passé plus de temps dans les bras ouverts du labyrinthe, et une tendance non significative à une meilleure sociabilité a été observée. L'immobilité lors des tests de nage forcée et de suspension par la queue ne s'est pas améliorée. Les souris WT ayant reçu Akkermansia n'ont montré aucun changement morphologique.

Le séquençage de l'ARN a montré que les souris KO surexprimaient des gènes codés par le génome mitochondrial (phosphorylation oxydative et biosynthèse des ARNt aminoacyl) dans le noyau accumbens et l'hippocampe, et qu'Akkermansia les sous-exprimait. Après traitement, le transcriptome du noyau accumbens des souris KO ne différait plus significativement de celui des souris WT. Les gènes liés à la signalisation ligand-récepteur neuroactive et aux réponses à la sérotonine et à la corticostérone étaient sous-exprimés, et la signalisation de l'IL-17, appauvrie chez les souris KO, a été restaurée. Dans le côlon, les souris KO tendaient vers un profil pro-inflammatoire, tandis qu'Akkermansia a modifié largement l'expression des gènes et surexprimé des gènes d'activation des lymphocytes T et d'homéostasie immunitaire.

Ces résultats appuient un modèle selon lequel la génétique de l'hôte façonne la composition du microbiote, lequel influence à son tour la structure neuronale et le comportement. Les réserves sont importantes : il s'agit d'un seul modèle murin avec des effectifs modestes, la restauration comportementale était partielle et inégale selon les tests, les mécanismes restent corrélatifs et la transposition à la dépression humaine n'a pas été testée.