La bactérie intestinale *Akkermansia* produit des lipides qui régulent l'inflammation dans la colite

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), dont la rectocolite hémorragique, impliquent des interactions complexes entre les microbes intestinaux et le système immunitaire de l'hôte. Les lipides d'origine microbienne émergent comme des messagers moléculaires clés dans ce dialogue, mais leurs identités et leurs rôles précis restent largement non caractérisés. Cette étude visait à cartographier systématiquement la façon dont les lipides bactériens évoluent au cours de la colite et à déterminer si des espèces lipidiques spécifiques provenant de bactéries intestinales bénéfiques peuvent moduler les réponses immunitaires.

Les chercheurs ont utilisé un modèle murin gnotobiotique Oligo-Mouse-Microbiota (OMM12) infecté par Citrobacter rodentium, un proxy murin bien établi pour les infections entéropathogènes humaines et la rectocolite hémorragique. La métabolomique et la lipidomique non ciblées du tissu colique enflammé ont révélé un schéma saisissant : les lipides d'origine hôte s'accumulaient au cours de l'inflammation, tandis que plusieurs classes de lipides bactériens — sphingolipides, glycérophospholipides et acyls gras — étaient appauvries. Plus particulièrement, les lipides contenant de l'ornithine (OL) produits par Akkermansia muciniphila, une bactérie commensale largement reconnue pour ses propriétés protectrices intestinales, étaient significativement réduits dans le côlon enflammé.

Pour comprendre la biologie de ces lipides, l'équipe a isolé OL 16:0/15:0 à partir de cultures d'A. muciniphila et a procédé à une caractérisation structurale détaillée par spectrométrie de masse avancée et RMN. Le lipide contient un groupement tête L-ornithine dont le groupe α-amino est lié par une liaison amide à l'acide 3(R)-hydroxypalmitique, la position 3(R)-hydroxyle étant estérifiée avec l'acide pentadécanoïque. L'équipe a ensuite réalisé la synthèse chimique totale de ce lipide ainsi que de ses diastéréoisomères, permettant des études fonctionnelles stéréocontrôlées.

Dans des expériences sur macrophages, OL 16:0/15:0 était capté et partiellement métabolisé en Nα-(3-hydroxypalmitoyl)-L-ornithine et en acide 3(R)-hydroxypalmitique. Lorsque des macrophages stimulés par le LPS étaient traités avec un mélange diastéréomérique 1:1 (3R,S + 3S,S), l'expression des gènes Il6 et Il1b était réduite et la sécrétion de la protéine IL-6 diminuait — suggérant un effet anti-inflammatoire. De façon remarquable, l'épimère naturel (3R,S) seul produisait l'effet inverse, favorisant sélectivement la sécrétion d'IL-1β dans des macrophages préalablement activés par le LPS, sans affecter l'IL-6. Cette divergence stéréosélective dans la modulation des cytokines constitue un résultat significatif et jusqu'alors non décrit dans l'immunologie des lipides bactériens.

Dans l'ensemble, ces travaux établissent OL 16:0/15:0 comme un lipide immunomodulateur associé aux membranes d'A. muciniphila, régulé de façon dynamique au cours de l'inflammation intestinale. Le contrôle stéréospécifique de la production d'IL-1β suggère que de subtiles différences moléculaires dans les lipides bactériens peuvent avoir des conséquences immunologiques profondes et opposées. Ces résultats ont des implications pour la compréhension de la façon dont la perte de bactéries commensales bénéfiques au cours des MICI peut supprimer des signaux immunomodulateurs clés, et potentiellement pour le développement de stratégies thérapeutiques à base de lipides.