Des peptides de bactéries intestinales réduisent la masse grasse, augmentent la densité osseuse et améliorent la glycémie chez les rongeurs

Le microbiote intestinal humain code un nombre de gènes protéiques bien supérieur à celui du génome humain lui-même, pourtant la plupart des protéines microbiennes restent fonctionnellement non caractérisées en ce qui concerne la physiologie de l'hôte. Cette étude comble cette lacune en recherchant systématiquement, dans des génomes de référence procaryotes, des séquences bactériennes ressemblant à des hormones peptidiques métaboliques humaines connues.

À l'aide d'un pipeline bioinformatique alignant 285 952 séquences de génomes procaryotes sur 118 séquences de ligands humains et de protéines précurseurs, les auteurs ont identifié RUMTOR_00181 chez Ruminococcus torques (RT) ATCC 27756 — un commensal intestinal répandu. La protéine contient deux domaines fibronectine de type III (FN3) présentant une identité de 24 à 25 % avec l'irisine (dérivée de FNDC5 humain), un peptide signal, un domaine transmembranaire hydrophobe et une courte extrémité C-terminale. La coupure prédite par des enzymes de type trypsine produit deux polypeptides : RORDEP1 (87 acides aminés) et RORDEP2 (88 acides aminés), qui partagent entre eux 73 % d'identité de séquence. Parmi les 244 génomes de souches RT disponibles, 161 souches isolées chez l'homme portaient des versions très homologues (>99 %) de ce précurseur. La LC–MS/MS a confirmé que les deux RORDEPs sont sécrétés dans les surnageants de culture de RT et sont détectables dans le plasma sanguin humain, ce qui les établit comme des polypeptides circulants d'origine microbienne.

Des analyses épidémiologiques portant sur des données de cohortes humaines ont montré que l'abondance relative des souches RT exprimant les RORDEPs était inversement corrélée à l'IMC et aux mesures de l'adiposité, ce qui a motivé des tests fonctionnels. L'administration orale par gavage à des souris maigres soumises à un régime riche en graisses et à des souris obèses par induction alimentaire, avec des souches RT exprimant les RORDEPs — ou avec des E. coli génétiquement modifiés pour exprimer RORDEP1 —, a significativement amélioré la tolérance au glucose, réduit l'accumulation de masse grasse et augmenté la densité minérale osseuse. Des analyses d'expression génique et protéique dans le tissu adipeux ont révélé une régulation à la hausse des voies de la thermogenèse et de la lipolyse, suggérant une augmentation de la dépense énergétique comme contributeur mécanistique.

L'administration intrapéritonéale de RORDEP1 recombinant à des rats a amélioré la tolérance au glucose et modulé l'axe des hormones intestinales : le GLP-1, le PYY et l'insuline ont augmenté, tandis que le GIP a diminué après une charge orale en glucose. L'administration intestinale de r-RORDEP1 a potentialisé la suppression de la production hépatique de glucose médiée par l'insuline, en régulant à la baisse les gènes et protéines de la gluconéogenèse, de la glycogénolyse et de la lipogenèse dans le foie, tout en régulant à la hausse les voies de signalisation de l'insuline, de la glycogénogenèse et de la glycolyse.

Ces résultats établissent les RORDEPs comme une nouvelle classe de polypeptides métaboliques dérivés de bactéries intestinales, présentant une efficacité préclinique sur de multiples paramètres métaboliques. Les réserves à émettre comprennent la nature exclusivement préclinique (rongeurs) des études d'intervention, les cibles réceptrices non résolues, la biodisponibilité et la stabilité incertaines des peptides chez l'humain, ainsi que la nécessité de confirmer la causalité plutôt que la corrélation dans les données épidémiologiques humaines.