GPR107 Favorise l'Inflammation du Psoriasis en Bloquant la Destruction d'une Protéine Clé de l'Autophagie

Le psoriasis touche environ 2 à 3 % de la population mondiale et se caractérise par une hyperprolifération des kératinocytes qui entretient une inflammation cutanée chronique par la sécrétion de chémokines, de cytokines et de peptides antimicrobiens. Comprendre ce qui entraîne cette sécrétion aberrante est essentiel pour mettre au point de meilleures thérapies. Cette étude se concentre sur GPR107, un GPCR orphelin dont le rôle dans les maladies cutanées était jusqu'alors inconnu, et révèle une voie moléculaire complète le reliant à l'autophagie sécrétoire dans les kératinocytes psoriasiques.

Les auteurs ont d'abord établi que GPR107 est fortement surexprimé dans les lésions psoriasiques à l'aide de jeux de données GEO (GSE14905, GSE117468), d'une immunohistochimie sur des biopsies humaines, de modèles murins induits par l'imiquimod (IMQ) et de cultures cellulaires de HaCaT et de kératinocytes primaires stimulés par les cytokines M5. De manière significative, l'expression de GPR107 était réduite après traitement par le brodalumab, un biologique anti-récepteur de l'IL-17, ce qui lie les niveaux de GPR107 au milieu inflammatoire psoriasique.

Pour évaluer la pertinence fonctionnelle in vivo, l'équipe a généré des souris knockout spécifiques aux kératinocytes pour Gpr107 (Krt14Cre-Gpr107f/f). Après exposition à l'IMQ, ces souris présentaient des scores PASI significativement plus faibles, une épaisseur épidermique réduite, moins de kératinocytes en prolifération positifs au Ki-67, et une expression atténuée des marqueurs du psoriasis par rapport aux témoins congénères. Des expériences complémentaires de knockdown et de surexpression in vitro dans des cellules HaCaT ont confirmé que GPR107 favorise la prolifération des kératinocytes et la sécrétion de médiateurs inflammatoires incluant CCL20, CXCL1, CXCL8 et S100A7 via un mécanisme d'autophagie sécrétoire dépendant de BECN1.

Sur le plan mécanistique, GPR107 internalisé recrute la β-arrestine et active les voies de signalisation ERK et NF-κB. Cette voie supprime transcriptionnellement l'expression de la ligase E3 ubiquitine Cullin-3 (CUL3). La réduction de CUL3 entraîne une diminution de la polyubiquitination liée K48 de BECN1, spécifiquement au niveau de la lysine 206, empêchant sa dégradation par le protéasome. La stabilisation de BECN1 qui en résulte favorise la formation d'autophagosomes et le flux d'autophagie sécrétoire, induisant la libération de cargo inflammatoire sans peptide signal. Les auteurs ont validé chaque étape — l'interaction GPR107-β-arrestine, la suppression de CUL3 médiée par ERK/NF-κB, l'ubiquitination spécifique au K206 de BECN1 — par co-immunoprécipitation, essais d'ubiquitination, mutagenèse dirigée et expériences de sauvetage.

Ces résultats identifient un axe GPR107→β-arrestine/ERK/NF-κB→CUL3→BECN1→autophagie sécrétoire, jusqu'alors non reconnu, comme acteur central de la pathologie des kératinocytes psoriasiques. Cet axe représente une voie potentiellement ciblable par des médicaments, chaque nœud offrant un point d'intervention distinct. Cependant, les travaux ont été menés principalement sur des lignées cellulaires et des modèles murins, et la nature orpheline de GPR107 signifie que son ligand endogène et ses activateurs en amont précis dans la peau psoriasique restent à définir.