La protéine de l'appareil de Golgi YIF1A accélère le vieillissement cellulaire via l'activation de la voie mTORC1

La sénescence cellulaire — état dans lequel les cellules cessent définitivement de se diviser et commencent à sécréter des facteurs inflammatoires — est une caractéristique de l'vieillissement et des maladies liées à l'âge. Le complexe kinase mTORC1 est activé de manière persistante dans les cellules sénescentes et constitue un moteur essentiel de ce processus, mais le répertoire complet des protéines qui régulent mTORC1, notamment au niveau de l'appareil de Golgi, restait mal cartographié. Cette étude visait à combler cette lacune en examinant la fonction de YIF1A, une protéine résidente du Golgi/ERGIC dont l'expression est connue pour augmenter dans les cellules sénescentes et les tissus vieillissants.

À l'aide de plusieurs lignées cellulaires humaines cancéreuses et normales, les chercheurs ont montré que la surexpression de YIF1A amplifiait considérablement l'activité de mTORC1 en réponse à une stimulation par l'insuline et l'EGF, mesurée par la phosphorylation des substrats canoniques de mTORC1 S6K1 (T389) et ULK1 (S757). À l'inverse, l'extinction de YIF1A supprimait l'activité de mTORC1, et cet effet était restauré par la réexpression d'un construct YIF1A résistant aux shRNA. La purification par Golgi-IP a confirmé que la surexpression de YIF1A augmentait l'abondance de mTOR localisé au Golgi, et la perturbation de l'intégrité du Golgi par la Bréleldine A abolissait l'activation de mTORC1 induite par YIF1A, ancrant fermement le mécanisme dans cet organite.

Sur le plan mécanistique, l'équipe a découvert que YIF1A interagit avec la ligase E3 ubiquitine RNF126 et avec G3BP1/2 — des protéines d'échafaudage qui ancrent normalement le complexe TSC1/2 au lysosome et au Golgi, maintenant mTORC1 sous contrôle. YIF1A facilite la polyubiquitination K48 de G3BP1/2 médiée par RNF126, les ciblant ainsi vers la dégradation protéasomale. La perte de G3BP1/2 déstabilise TSC1/2 et élève le niveau de Rheb libre, qui active alors mTORC1. L'extinction de YIF1A ou de RNF126 stabilisait G3BP1/2 et supprimait la signalisation mTORC1, plaçant ce trio au sein d'un axe de régulation cohérent.

Dans des modèles de sénescence induits par les agents chimiothérapeutiques étoposide et doxorubicine, l'extinction de YIF1A atténuait significativement le phénotype sénescent — notamment une réduction de la coloration SA-β-galactosidase, une diminution des niveaux de p21 et p16, et une sécrétion moindre de facteurs SASP. La signification évolutive de cette voie a été validée chez C. elegans : les vers dépourvus de yif-1 (l'orthologue de YIF1A) vivaient plus longtemps que les contrôles de type sauvage, tandis que les vers surexprimant yif-1 présentaient une espérance de vie raccourcie, des effets épistatiques aux composants de la voie mTORC1.

Ces résultats établissent un nœud de régulation spécifique au Golgi, jusqu'alors non reconnu, pour mTORC1 et le vieillissement, avec YIF1A au sommet d'une cascade protéolytique (YIF1A → RNF126 → dégradation de G3BP1/2 → déstabilisation de TSC1/2 → activation de Rheb → mTORC1). Les auteurs proposent YIF1A comme cible thérapeutique potentielle pour les pathologies liées à l'âge, bien que la transposition à des contextes cliniques nécessite des travaux supplémentaires considérables.