Les GLP-1RAs surpassent les inhibiteurs de SGLT2 pour la protection cardiaque dans le diabète de type 2

Les événements cardiovasculaires indésirables majeurs — notamment l'infarctus du myocarde non fatal, l'AVC non fatal et le décès cardiovasculaire — constituent la principale cause de surmortalité chez les adultes atteints de diabète de type 2 (DT2). Bien que des essais sur les critères cardiovasculaires aient montré que les GLP-1RA et les inhibiteurs de SGLT2 réduisent les MACEs par rapport au placebo, peu d'essais en face à face comparant directement ces classes médicamenteuses existent, et la plupart des analyses observationnelles antérieures ont recouru à des méthodes sujettes aux biais de confusion et de sélection.

Cette étude a inclus 296 676 adultes atteints de DT2 issus de six grands systèmes de santé intégrés américains (Kaiser Permanente Northern and Southern California, Kaiser Permanente Hawaii, Geisinger, Henry Ford Health et HealthPartners), ayant initié l'une de quatre classes de médicaments hypoglycémiants entre 2014 et 2021. Un cadre d'émulation d'essai a été appliqué à une cohorte analytique centrale de 241 981 patients (âge moyen 57,2 ans ; 54,3 % d'hommes). Le critère de jugement principal était un critère composite de MACEs. De manière cruciale, les analyses ont utilisé l'apprentissage ciblé — une approche d'inférence causale doublement robuste et assistée par apprentissage automatique — pour tenir compte des facteurs de confusion variant dans le temps, des arrêts de traitement, des croisements et des biais d'attrition, surmontant ainsi les principales limites des travaux observationnels antérieurs.

Dans les analyses ajustées, le risque cumulatif de MACEs à 2,5 ans était le plus faible avec l'utilisation soutenue des GLP-1RA, suivi des inhibiteurs de SGLT2, des sulfonylurées et des inhibiteurs de DPP4. La différence de risque comparant les inhibiteurs de DPP4 aux sulfonylurées était de 1,9 % (IC à 95 %, 1,1 %–2,7 %), en faveur des sulfonylurées. La différence de risque comparant les inhibiteurs de SGLT2 aux GLP-1RA était de 1,5 % (IC à 95 %, 1,1 %–1,9 %), en faveur des GLP-1RA. Ces différences absolues sont cliniquement significatives à l'échelle d'une population.

Les analyses d'hétérogénéité des effets du traitement ont révélé que l'avantage des GLP-1RA sur les inhibiteurs de SGLT2 était le plus marqué chez les patients présentant à l'inclusion une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), une insuffisance cardiaque, un âge égal ou supérieur à 65 ans, ou une insuffisance rénale légère à modérée. Il est important de noter qu'aucun bénéfice cardiovasculaire significatif des GLP-1RA par rapport aux inhibiteurs de SGLT2 n'a été détecté chez les adultes de moins de 50 ans. Les différences de risque pour l'ensemble des comparaisons étaient directionnellement cohérentes, mais d'une magnitude plus faible chez les patients sans ASCVD établie.

Les réserves incluent le biais de confusion résiduel inhérent aux données observationnelles malgré la rigueur des méthodes, les différences potentiellement non mesurées de sévérité de la maladie entre les initiateurs des différentes classes médicamenteuses, ainsi que le fait que les analyses d'exposition soutenue peuvent ne pas refléter pleinement les schémas d'observance en conditions réelles. Néanmoins, l'ampleur de cette étude, sa rigueur méthodologique et ses analyses exhaustives de sous-groupes en font l'une des analyses d'efficacité comparative en face à face les plus informatives à ce jour concernant les médicaments hypoglycémiants et les critères cardiovasculaires. Les résultats soutiennent la priorité accordée aux GLP-1RA — et secondairement aux inhibiteurs de SGLT2 — en particulier chez les patients atteints de DT2 à risque plus élevé, tout en soulignant que le bénéfice relatif varie de manière significative selon le profil du patient.