Les médicaments GLP-1 contre l'obésité associés à des lésions nerveuses graves selon une nouvelle revue systématique

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les médicaments duaux GIP/GLP-1 ont transformé la prise en charge de l'obésité. Selon une enquête américaine de 2025, environ 12 % des adultes en avaient déjà essayé un. Avec l'explosion de leur utilisation, des cas d'atteinte des nerfs périphériques ont été rapportés, principalement depuis 2024. La neuropathie liée à la perte de poids n'est pas nouvelle : Paget décrivait déjà un pied tombant après un amaigrissement en 1876. On ne savait pas clairement si les médicaments actuels augmentent ce risque, ni par quel mécanisme.

Cette revue préenregistrée (PROSPERO), conforme aux recommandations PRISMA, a interrogé PubMed, Embase et CINAHL jusqu'en juin 2026. Elle portait sur les médicaments de type GLP-1, le tirzepatide, les inhibiteurs du SGLT2, la phentermine, le bupropion, le topiramate et l'orlistat. Deux auteurs ont examiné indépendamment 2 510 références et retenu 19 études : 31 cas individuels (24 aux États-Unis, 5 en Australie) et une cohorte de la Mayo Clinic de 103 personnes. La qualité des cas était moyenne à élevée (score JBI moyen de 6,0). Un début des symptômes dans les 12 mois suivant l'instauration du traitement était considéré comme potentiellement causal.

Parmi les 31 cas, 18 étaient des hommes et 13 des femmes, avec un âge médian de 55 ans. La perte de poids médiane était de 20,4 kg (21,8 % du poids initial), à raison de 3,7 kg par mois. Les symptômes sont apparus en médiane 150 jours après le début du traitement. Le sémaglutide ou le tirzepatide représentaient 83 % des cas, et 67 % des patients avaient un prédiabète ou un diabète. L'HbA1c initiale médiane était de 9,3 %, avec une baisse médiane de 4,7 points. L'apparition était subaiguë dans 18 cas et aiguë dans 10. Aucun cas n'impliquait la phentermine, le bupropion, le topiramate ou l'orlistat.

Les tableaux cliniques étaient variés. La neuropathie fibulaire (pied tombant) était la plus fréquente (n=10), indolore dans neuf cas, avec un piégeage au col de la fibula à l'étude de conduction nerveuse. Trois cas pris en charge de façon conservatrice ont récupéré complètement en 1 à 4 mois. La neuropathie radiculoplexique lombosacrée (n=9) débutait typiquement par une douleur soudaine suivie d'une faiblesse de la jambe, et les corticoïdes apportaient un bénéfice partiel. La polyneuropathie symétrique distale (n=7) provoquait un engourdissement dépendant de la longueur des nerfs. Des cas isolés incluaient un syndrome de Guillain-Barré, un tableau sévère d'encéphalopathie de Wernicke avec carence en thiamine et en B12, et une progression rapide d'une SLA. Dans la cohorte de la Mayo Clinic, 77 personnes avaient une neuropathie fibulaire et 26 une neuropathie radiculoplexique lombosacrée. Elles avaient perdu respectivement 18,1 kg et 22,7 kg en médiane. Le pourcentage de perte de poids était plus élevé dans le groupe fibulaire (p<0,001).

Les auteurs privilégient un mécanisme multifactoriel plutôt qu'une toxicité directe des médicaments. L'obésité et le diabète pourraient fragiliser les nerfs, et une correction glycémique rapide pourrait déclencher inflammation, atteinte vasculaire et stress oxydatif, comme dans la neuropathie induite par le traitement du diabète. La perte de graisse autour de la tête de la fibula supprime le coussin naturel protégeant le nerf, et les carences en micronutriments pourraient ajouter au risque. Les médicaments de type GLP-1 pourraient eux-mêmes avoir un effet neuroprotecteur. Les biopsies nerveuses dans des cas apparentés montrent des infiltrats inflammatoires et des lésions des microvaisseaux.

Le message pratique est la prévention : assurer des apports nutritionnels adéquats et éviter une perte de poids et une baisse de l'HbA1c ultrarapides, en particulier chez les personnes atteintes de diabète ou de prédiabète. Comme il s'agit surtout de cas rapportés, l'incidence ne peut pas être estimée, et l'atteinte nerveuse est probablement peu fréquente. Les détails du traitement, les doses et le suivi étaient souvent manquants. Des études prospectives sont nécessaires pour définir des rythmes sûrs de perte de poids et de correction glycémique.