Les agonistes des récepteurs GLP-1 réduisent le risque d'infarctus du myocarde et transforment la prise en charge cardiovasculaire

Les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de décès chez les personnes atteintes de diabète de type 2, ce qui fait du profil cardiovasculaire des médicaments hypoglycémiants une préoccupation clinique majeure. Cette revue de 2026, signée par Kahles, Birkenfeld et Marx dans le <em>Journal of Clinical Investigation</em>, propose une synthèse approfondie de la manière dont l'hormone incrétine GLP-1 et ses agonistes pharmacologiques agissent sur le système cardiovasculaire, depuis les études mécanistiques précliniques jusqu'aux grands essais cliniques sur les critères de jugement cardiovasculaires.

Dans des modèles précliniques d'athérosclérose, aussi bien le GLP-1(7–36) amide natif que les agonistes du GLP-1R tels que l'exendin-4, le liraglutide, le sémaglutide et le dulaglutide ont réduit de façon constante la taille des lésions athérosclérotiques, stabilisé la morphologie des plaques (capsules fibreuses plus épaisses, noyaux nécrotiques réduits), supprimé l'expression d'ICAM-1, diminué la formation de cellules spumeuses et limité l'infiltration de cellules myéloïdes dans les parois vasculaires. Ces effets se sont produits indépendamment de toute modification du LDL cholestérol, de la glycémie ou du poids corporel, ce qui est crucial. Des données émergentes suggèrent que les agonistes du GLP-1R atténuent également l'inflammation systémique — en réduisant les monocytes Ly-6Chi circulants, les neutrophiles, le TNF-α et l'IFN-γ — peut-être en supprimant l'hématopoïèse dans la moelle osseuse. Les cibles cellulaires médiant ces effets restent incomplètement définies ; l'expression du GLP-1R sur la plupart des cellules immunitaires est très faible, et les effets anti-athérosclérotiques du sémaglutide ont été conservés chez des souris dépourvues de GLP-1R sur les cellules endothéliales et hématopoïétiques.

Dans des modèles d'insuffisance cardiaque portant sur des souris, des rats, des porcs et des chiens, l'agonisme du GLP-1R a amélioré le débit cardiaque lors d'une ischémie, réduit la taille des infarctus, atténué l'inflammation myocardique et activé des voies de signalisation cardioprotectrices, notamment PI3K/Akt, AMPK et PKC/S100A9. Dans des modèles murins d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF), le liraglutide et le sémaglutide ont réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche, la fibrose et le dysfonctionnement diastolique au-delà de ce qu'une perte de poids diététique seule permettait d'obtenir, témoignant d'effets cardiaques directs. Des métabolites du GLP-1 dépourvus de liaison classique au GLP-1R (p. ex., GLP-1[28–36]) ont également montré un effet cardioprotecteur, suggérant que les voies indépendantes du récepteur méritent une investigation plus approfondie. Les différences entre espèces quant à l'expression cardiaque du GLP-1R — prédominance atriale chez la souris contre distribution atriale et ventriculaire chez l'être humain — compliquent la transposition directe des résultats.

Sur le plan clinique, onze grands essais sur les critères cardiovasculaires (CVOTs) ont évalué les agonistes du GLP-1R sur les événements cardiovasculaires majeurs (MACE : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal). Une méta-analyse portant sur ces essais a montré une réduction du risque relatif de 14 % (HR 0,86 ; IC 95 % 0,80–0,93), atteignant 15 % lorsque l'essai ELIXA, neutre (lixisénatide, à courte durée d'action), est exclu. L'essai SOUL, récemment achevé, a confirmé que le sémaglutide oral réduit les MACE de 14 % (HR 0,86 ; p=0,006), étendant le bénéfice cardiovasculaire à une formulation orale. L'essai SELECT a notamment démontré le bénéfice cardiovasculaire du sémaglutide injectable chez des femmes et des hommes souffrant d'obésité et présentant une maladie cardiovasculaire établie mais sans diabète, élargissant l'indication thérapeutique au-delà du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la DPP-4 ont démontré une sécurité cardiovasculaire, mais sans supériorité par rapport au placebo. Le tirzepatide (double agoniste GLP-1R/GIPR) permet une réduction plus importante de l'HbA1c et une perte de poids plus marquée que les agonistes du GLP-1R seuls ; ses données sur les critères cardiovasculaires durs sont attendues des CVOTs en cours.

Malgré des données probantes convaincantes, des questions importantes demeurent. Les mécanismes moléculaires sous-tendant la protection cardiovasculaire — en particulier les contributions relatives des effets vasculaires directs, de l'anti-inflammation systémique, de l'amélioration métabolique et de la perte de poids — ne sont pas entièrement élucidés. Des modèles de délétion conditionnelle et des études mécanistiques chez l'être humain seront indispensables. Par ailleurs, la pertinence clinique des effets indépendants du GLP-1R, la sélection optimale des patients et la sécurité à long terme dans les populations non diabétiques nécessitent des études complémentaires.