Les médicaments GLP-1 pourraient protéger la masse musculaire, et pas seulement faire fondre la graisse

Le muscle squelettique est le plus grand organe insulino-sensible de l'organisme, responsable de 75 % de l'élimination du glucose postprandial et de 33 à 50 % du renouvellement protéique à l'échelle du corps entier. Dans l'obésité et le diabète de type 2 (DT2), le muscle subit une cascade de modifications délétères : réduction de la masse, transition des types de fibres des fibres oxydatives de type I vers les fibres glycolytiques de type II, myostéatose (infiltration de graisse intramusculaire), dysfonction mitochondriale et inflammation chronique de faible intensité, médiée par le TNF-α, l'IL-6 et l'IL-1β. Ces changements accélèrent la sarcopénie et aggravent la résistance à l'insuline, créant un cercle vicieux. À mesure que les agonistes des récepteurs GLP-1 et les doubles agonistes GLP-1/GIP s'imposent comme traitements de première ligne de l'obésité et du DT2 — permettant des réductions du poids corporel de 8 à 21 % — il devient de plus en plus urgent de comprendre leur impact sur le muscle.

Cette revue narrative de Koceva, Janež et Jensterle a interrogé PubMed pour identifier des études publiées entre 2005 et 2025, retenant 303 articles (38 chez l'humain, 24 chez l'animal) rapportant des résultats pertinents pour le muscle dans le cadre des thérapies à base d'incrétines. Les résultats précliniques se sont révélés remarquablement cohérents. Dans des modèles murins diabétiques et soumis à un régime riche en graisses, le liraglutide et le sémaglutide ont restauré la signalisation PI3K/Akt, amélioré la translocation du GLUT4, supprimé la dégradation des protéines musculaires par le système ubiquitine-protéasome (en réduisant l'atrogine-1 et MuRF-1) et régulé à la hausse les facteurs de transcription myogéniques (MyoD, MyoG). Les effets mitochondriaux ont été frappants : le liraglutide a augmenté le nombre de mitochondries de 441 % et la surface mitochondriale totale de 396 % chez des souris diabétiques, tout en régulant à la hausse PGC-1α, SIRT1 et des marqueurs thermogéniques (PRDM16, UCP-1), orientant le muscle vers un phénotype plus oxydatif et plus économe en énergie. Le sémaglutide a montré des effets analogues, notamment une régulation à la hausse des gènes antioxydants et une activité anti-inflammatoire médiée par NF-κB via les voies cAMP/PKA et Akt.

Chez l'humain, le tableau est plus nuancé. Les essais cliniques montrent de façon constante que la perte de poids induite par les thérapies à base d'incrétines comprend à la fois une réduction de la masse grasse et de la masse maigre. Dans les essais STEP, le sémaglutide a réduit la masse maigre d'environ 38 à 39 % du poids total perdu, et le tirzépatide a montré une proportion similaire (~25 à 39 % de perte de masse maigre dans SURMOUNT-1). Cependant, plusieurs études rapportent des résultats fonctionnels préservés, voire améliorés — la force de préhension a été maintenue dans plusieurs essais, et les scores de performance physique se sont améliorés dans certaines populations. Il est notable que l'ajout d'un entraînement en résistance au cours d'un traitement par agoniste des récepteurs GLP-1 semble atténuer la perte de masse maigre tout en amplifiant la perte de masse grasse. Les études utilisant des outils d'évaluation de la composition corporelle plus précis (IRM, scanner) sont rares, mais suggèrent que ce que le DXA désigne comme « perte de masse maigre » peut en partie refléter une réduction de la graisse intramusculaire et de la teneur en eau, plutôt qu'une véritable perte de tissu musculaire contractile.

La pertinence clinique est significative pour la médecine axée sur la longévité. La masse et la qualité musculaires sont des prédicteurs indépendants de la mortalité, des événements cardiovasculaires et de l'autonomie fonctionnelle chez les adultes vieillissants. Si les médicaments à base d'incrétines protègent la qualité musculaire au niveau cellulaire et métabolique — même lorsque la masse maigre totale diminue modestement — l'effet fonctionnel net pourrait être neutre ou positif, en particulier lorsqu'ils sont associés à l'exercice physique. Les bénéfices anti-inflammatoires et mitochondriaux observés en préclinique sont particulièrement pertinents pour les adultes âgés atteints de maladies métaboliques, chez qui l'inflammation chronique et la dysfonction mitochondriale alimentent la fragilité.

Les mises en garde sont importantes : la plupart des données humaines reposent sur le DXA ou la BIA, qui ne permettent pas de distinguer la graisse intramusculaire du tissu contractile. Des essais contrôlés randomisés à long terme, spécifiquement dimensionnés pour des critères de jugement portant sur la fonction musculaire, et recourant à une imagerie de référence ainsi qu'à des évaluations fonctionnelles validées, font défaut. La revue est narrative, non systématique ni méta-analytique, ce qui introduit un risque de biais de sélection. Les résultats précliniques pourraient ne pas se transposer entièrement, en raison des différences inter-espèces dans la distribution des récepteurs GLP-1 et la physiologie musculaire.