Les médicaments GLP-1 pourraient réduire le risque de cancer du foie en ciblant les causes métaboliques sous-jacentes

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus fréquent et la quatrième cause de décès par cancer dans le monde. Alors que les hépatites virales reculent, les maladies métaboliques prennent leur place. La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) touche près d'un adulte sur quatre et dépasse 60 % de prévalence dans le diabète de type 2 (DT2), lequel multiplie lui-même par deux à trois le risque de CHC. De nombreux cancers liés à la MASLD surviennent sur des foies non cirrhotiques, ce qui complique la surveillance. Les stratégies de prévention sont donc particulièrement précieuses.

Cette revue narrative a interrogé PubMed jusqu'en mai 2026 à la recherche d'essais randomisés, de cohortes observationnelles, d'émulations d'essais cibles, de méta-analyses et d'études mécanistiques portant sur les agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA) dans le DT2 et la MASLD, avec un accent sur le CHC et les issues hépatiques. Les auteurs résument les données des essais, présentent sous forme de tableaux les données en vie réelle et méta-analytiques, et discutent des mécanismes et des besoins non couverts.

Les données des essais sont encourageantes aux stades précoces de la maladie. Dans l'essai LEAN, le liraglutide a augmenté la résolution histologique de la stéatohépatite, bien que les effets sur la fibrose soient restés modestes. Le sémaglutide a amélioré la résolution de la stéatohépatite en phase II, et la dose de 2,4 mg par semaine a produit un bénéfice histologique significatif en phase III chez des patients présentant une fibrose F2 à F3. En cas de cirrhose compensée, en revanche, le sémaglutide n'a ni amélioré la fibrose ni résolu la stéatohépatite. Les GLP-1RA ont aussi réduit la graisse hépatique mesurée par IRM-PDFF, les aminotransférases et des marqueurs de fibrose tels que ELF, FAST et PRO-C3.

Les données en vie réelle sur le CHC sont plus variables. Une émulation d'essai cible portant sur 103 627 patients atteints de DT2 et de MASLD a trouvé un HR du CHC de 0,53 (0,39-0,71) et un HR de la cirrhose de 0,91 (0,86-0,96) par rapport aux inhibiteurs de la DPP-4. Par rapport à l'insuline, les HR du CHC étaient d'environ 0,27 à 0,34 dans la cohorte de Wang. Une analyse de 5 296 patients atteints de cirrhose liée à la MASLD a rapporté un HR du CHC de 0,37 (0,20-0,63). Les analyses groupées étaient contrastées : Shabil (plus de 5,3 millions de patients) a trouvé un HR de 0,41 (0,28-0,55), Pasta 0,42 (0,19-0,93) et Dalbeni 0,60 (0,41-0,88). Celsa (HR 0,82 ; 0,61-1,11) et Li (0,72 ; 0,38-1,38) n'ont pas atteint la significativité.

Le comparateur joue un rôle considérable. Face aux inhibiteurs du SGLT2, les GLP-1RA ont réduit un critère composite d'événements hépatiques majeurs (HR 0,84 ; 0,73-0,97) mais pas le CHC (HR 0,94 ; 0,63-1,42), et une cohorte coréenne n'a trouvé aucune différence pour la décompensation (HR 0,93 ; 0,76-1,14). Par rapport à la metformine, aux inhibiteurs de la DPP-4, aux sulfonylurées ou aux thiazolidinediones, la cohorte de Wang a observé des HR du CHC proches de 1,0. Le bénéfice semble le plus marqué chez les patients sans cirrhose. Dans la méta-analyse de Dalbeni, le HR du CHC non cirrhotique était de 0,41, mais de 0,93 dans le sous-groupe non cirrhotique spécifique à la MASLD. Les cohortes de patients cirrhotiques sont contradictoires, Kanwal rapportant un HR du CHC de 1,41 (0,69-2,90).

Sur le plan mécanistique, les bénéfices seraient en grande partie indirects : moindre insulinorésistance et hyperinsulinémie, réduction de la lipotoxicité, baisse de l'inflammation et de la fibrogenèse, meilleure communication entre tissu adipeux et foie, et suppression de voies favorisant les tumeurs. Les auteurs concluent que les GLP-1RA sont des agents prometteurs capables de modifier l'évolution de la maladie, mais que la causalité et l'efficacité dans la prévention du CHC nécessitent des études prospectives dédiées, car les associations observationnelles peuvent refléter des facteurs de confusion, un suivi court et un faible nombre d'événements.