Les médicaments GLP-1 provoquent des effets secondaires gastro-intestinaux chez 74 % des patients obèses non diabétiques

L'obésité touche plus d'un milliard de personnes dans le monde, et le traitement pharmacologique est de plus en plus utilisé chez les adultes non diabétiques — une population dont le profil d'innocuité gastro-intestinale pour ces médicaments a rarement été caractérisé de manière systématique. Cette revue comble cette lacune en regroupant les données probantes issues de 12 études interventionnelles évaluées par des pairs, publiées entre 2020 et 2025, portant à la fois sur des agents anti-obésité établis et émergents.

La revue a suivi les recommandations PRISMA 2020, avec des recherches effectuées sur PubMed, Google Scholar, BMJ et Web of Science. Sur 733 références examinées, 12 études ont satisfait aux critères d'inclusion : essais contrôlés randomisés, études de cohorte et autres plans interventionnels incluant des adultes non diabétiques (≥ 18 ans) traités par des médicaments amaigrissants approuvés par la FDA ou à l'étude. Le risque de biais a été évalué à l'aide de l'outil Cochrane RoB 2 pour les ECR et de l'échelle Newcastle–Ottawa pour les études observationnelles. Une méta-analyse quantitative n'a pas été réalisée en raison de l'hétérogénéité des données ; les résultats ont fait l'objet d'une synthèse narrative.

Les agonistes des récepteurs GLP-1 ont produit la charge gastro-intestinale la plus importante. Dans l'essai STEP 1, les utilisateurs de sémaglutide ont rapporté des troubles gastro-intestinaux dans 74,2 % des cas contre 47,9 % pour le placebo, avec en tête de liste les nausées (44,2 %), la diarrhée (31,5 %), les vomissements (24,8 %) et la constipation (23,4 %). La monothérapie par liraglutide a provoqué des nausées chez 65 % et des vomissements chez 22 % des participants. L'orforglipron (12–45 mg) a engendré des nausées chez 37 à 58 % des participants et entraîné un arrêt du traitement lié aux troubles gastro-intestinaux chez 10 à 17 % selon les groupes de doses. Les données sur le tirzepatide issues de SURMOUNT-CN ont montré une diarrhée chez jusqu'à 40 % et des nausées chez jusqu'à 32,4 % des participants aux doses thérapeutiques, concentrées pendant les phases de titration. Le nouvel agoniste triple retatrutide a provoqué des nausées chez 14 à 60 % des participants et conduit à l'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables chez 6 à 16 % des participants traités. Une large cohorte en vie réelle (n = 18 386) comparant le sémaglutide et le tirzepatide a retrouvé des taux statistiquement similaires d'événements gastro-intestinaux graves — notamment occlusion intestinale, cholécystite, cholélithiase et gastro-entérite — entre les deux agents.

Les médicaments non incrétiniques ont présenté des profils distincts mais globalement plus modérés. La phentermine à 30 mg a provoqué une constipation (4,1 %), une sécheresse buccale (13,9 %) et des nausées (1,1 %), avec 82 % des événements indésirables jugés légers. L'orlistat a prévisiblement entraîné une stéatorrhée et des flatulences, liées à son mécanisme de malabsorption des graisses. Les agents naturels et à l'étude (berbérine, vutiglabridin, S-309309) ont rapporté moins d'événements, mais l'absence de données à long terme et de rapports standardisés limite les conclusions.

L'implication clinique est claire : les effets secondaires gastro-intestinaux sont quasi universels avec les thérapies à base de GLP-1 et constituent le principal facteur d'abandon précoce du traitement. Le regroupement des symptômes en fonction de la dose pendant la titration suggère que des schémas de montée en dose plus lents et un accompagnement proactif pourraient améliorer la tolérance sans compromettre l'efficacité. Les données probantes disponibles, bien qu'en expansion, demeurent hétérogènes — la certitude formelle selon la méthode GRADE allant de faible à modérée — ce qui souligne la nécessité d'un rapportage standardisé des critères gastro-intestinaux dans les futurs essais de pharmacothérapie de l'obésité.