L'inflammation gliale s'embrase avant même l'apparition des symptômes de la maladie d'Alzheimer

La neuroinflammation a longtemps été considérée comme une conséquence secondaire de la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA), mais un nombre croissant de preuves suggère qu'elle pourrait en réalité en être un acteur précoce — voire un moteur — de la cascade amyloïde-tau. Cette étude menée à l'hôpital universitaire Marqués de Valdecilla en Espagne examine de manière systématique le comportement des biomarqueurs microgliaux et astrocytaires chez des individus cognitivement normaux présentant déjà des signes de MA préclinique.

Les chercheurs ont recruté 211 adultes cognitivement non altérés (CNA) et ont mesuré un panel complet de biomarqueurs liquidiens couvrant à la fois le plasma et le liquide cérébrospinal (LCS). Les marqueurs comprenaient le GFAP plasmatique (protéine structurelle des astrocytes), le sTREM2 dans le LCS (activation microgliale), le YKL-40 dans le LCS (protéine 1 de type chitinase-3, réactivité astrocytaire), la S100β dans le LCS (protéine astrocytaire de liaison au calcium), ainsi que les marqueurs établis de la MA : le rapport Aβ42/40 dans le LCS, la tau phosphorylée-181 (p-tau181), la tau totale (t-tau), la neurogranine et la chaîne légère des neurofilaments (NfL). Une modélisation par équations structurelles (MES) a été utilisée pour évaluer simultanément les relations directionnelles et bidirectionnelles entre toutes les variables, offrant ainsi une image plus nuancée que la régression standard.

Les principaux résultats ont révélé que le GFAP plasmatique et le sTREM2 dans le LCS étaient significativement élevés dans la MA préclinique par rapport aux individus CNA amyloïde-négatifs. Le GFAP plasmatique présentait une relation bidirectionnelle inverse avec le rapport Aβ42/40 dans le LCS, ce qui signifie qu'un GFAP plus élevé était corrélé à des rapports amyloïdes plus faibles — une signature de la pathologie amyloïde — et vice versa, suggérant que la réactivité astrocytaire et l'accumulation amyloïde pourraient se renforcer mutuellement à ce stade précoce. Le sTREM2 dans le LCS influençait directement la p-tau181 et la neurogranine dans le LCS, établissant un lien entre l'activation microgliale et la pathologie tau et synaptique en aval. Le YKL-40 jouait le rôle de médiateur entre la p-tau181 et la t-tau, ce qui suggère que les astrocytes réactifs amplifient la neurodégénérescence induite par la tau. La S100β présentait une relation mutuelle avec le sTREM2 et était directement associée à des taux plus élevés de NfL, reliant la signalisation calcique astrocytaire aux lésions axonales.

Ces résultats sont significatifs car ils positionnent la neuroinflammation non pas comme un épiphénomène, mais comme une force active et mesurable qui façonne les premiers stades du continuum Alzheimer. Le GFAP plasmatique se distingue en particulier comme un marqueur sanguin qui capture la réactivité astrocytaire étroitement couplée à la charge amyloïde — un atout important pour le dépistage non invasif. Le lien entre sTREM2 et tau renforce l'idée que la suractivation microgliale pourrait accélérer la formation des enchevêtrements avant même l'apparition de tout symptôme cognitif.

Les réserves incluent le plan transversal de l'étude, qui limite l'inférence causale malgré l'approche de modélisation directionnelle. La cohorte est relativement homogène (monocentrique, espagnole), et un suivi longitudinal est nécessaire pour confirmer si ces signaux inflammatoires permettent de prédire le déclin cognitif futur ou la conversion vers une MA symptomatique.