Les cellules gliales transfèrent des mitochondries aux neurones pour prévenir la neuropathie périphérique

Les neurones sensoriels périphériques des ganglions de la racine dorsale (DRG) font face à un défi bioénergétique extraordinaire : leurs axones peuvent s'étendre sur plus de 100 cm, exigeant un apport mitochondrial continu et robuste bien loin du corps cellulaire. Le dysfonctionnement mitochondrial a longtemps été impliqué dans les neuropathies périphériques liées au diabète et à la chimiothérapie, mais les mécanismes par lesquels les neurones maintiennent des réserves mitochondriales adéquates sont restés mal compris.

Cette étude phare publiée dans Nature par Ji et ses collègues de l'Université Duke révèle que les cellules gliales satellites (SGCs) — des cellules gliales spécialisées qui enveloppent étroitement les corps cellulaires des neurones sensoriels des DRG — donnent activement des mitochondries aux neurones. En combinant des co-cultures in vitro, des tissus de DRG en montage total ex vivo et des modèles murins in vivo, l'équipe a démontré un transfert mitochondrial directionnel des SGCs vers les neurones. Le transfert a été visualisé à l'aide de SGCs marquées au MitoTracker en co-culture avec des neurones issus de souris rapportrices Trpv1:Ai9, avec 83,3 % des neurones recevant des mitochondries gliales. Des nanotubes tunnellisants (TNTs) de plus de 30 μm de long ont été observés reliant les SGCs aux neurones, transportant des mitochondries dans leur lumière.

La microscopie électronique à balayage et en transmission de tissus de DRG humains et murins a confirmé la présence de structures ultrastructurales de type TNT entre les SGCs et les neurones dans le tissu natif, contenant des renflements vésiculaires dont la taille est compatible avec celle de mitochondries. Sur le plan mécanistique, le transfert nécessite la protéine motrice non conventionnelle MYO10, hautement exprimée dans les SGCs. Le blocage génétique ou pharmacologique de la formation des TNTs (par la cytochalasine B ou le Y-27632) ou l'inhibition des jonctions communicantes (carbenoxolone) ont significativement réduit le transfert mitochondrial. L'inhibition du transfert chez des souris par ailleurs saines a entraîné une perte de fibres nerveuses intraépidermiques, une réduction de la densité mitochondriale dans les neurones des DRG, et le développement de comportements douloureux neuropathiques — démontrant ainsi que le transfert mitochondrial basal de la glie vers les neurones est physiologiquement essentiel.

Le séquençage de l'ARN à noyau unique et l'hybridation in situ de tissus de DRG humains ont confirmé une expression élevée de MYO10 spécifiquement dans les SGCs humaines. Fait remarquable, les SGCs isolées des DRG de femmes et d'hommes diabétiques présentaient une expression de MYO10 nettement réduite et une capacité diminuée à transférer des mitochondries aux neurones. Le transfert adoptif de SGCs humaines saines dans les DRG de souris a restauré la densité des fibres nerveuses et les seuils de douleur de manière dépendante de MYO10, indiquant une stratégie thérapeutique transposable. Le transfert s'est également révélé dépendant de l'activité neuronale, la tétrodotoxine (TTX) supprimant le transfert mitochondrial sans affecter les taux de formation des TNTs.

Cette étude redéfinit fondamentalement le rôle des cellules gliales périphériques, les faisant passer de simples cellules de soutien passives à des donneurs actifs de mitochondries, et implique un transfert mitochondrial glial vers les neurones altéré comme mécanisme jusqu'alors non reconnu dans la neuropathie diabétique à petites fibres. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement de la neuropathie périphérique en renforçant la capacité de transfert mitochondrial des SGCs.