Les incrétines GIP et GLP-1 redéfinissent le traitement des maladies métaboliques et cardiovasculaires

Les hormones incrétines sont au cœur d'une révolution thérapeutique en médecine métabolique, et cette revue complète de 2025 signée Dai Yamanouchi soutient que le domaine n'a fait qu'effleurer leur potentiel combiné. Publiée dans l'International Journal of Molecular Sciences, l'article synthétise des décennies de biologie des incrétines et les dernières données d'essais cliniques pour défendre l'idée que traiter GIP et GLP-1 comme un axe intégré — plutôt que comme des voies concurrentes — constitue la prochaine frontière.

GLP-1 et GIP sont tous deux sécrétés par les cellules entéroendocrines de l'intestin grêle après l'ingestion de nutriments, mais ils proviennent de types cellulaires et de localisations différents. GIP est produit par les cellules K du duodénum proximal et du jéjunum et répond fortement aux graisses alimentaires et aux glucides ; GLP-1 est libéré par les cellules L concentrées dans l'iléon distal et le côlon. Les deux sont rapidement dégradés par l'enzyme DPP-IV, ce qui leur confère des demi-vies d'environ deux minutes sous leur forme native. Fait crucial, leurs récepteurs sont distribués bien au-delà du pancréas — couvrant le cœur, la vasculature, le tissu adipeux, l'os et le cerveau — ce qui explique pourquoi ces hormones influencent bien plus que la glycémie.

Dans le diabète de type 2, l'effet incrétine est sévèrement atténué, mais pour des raisons différentes selon chaque hormone. La capacité de GLP-1 à stimuler la sécrétion d'insuline reste largement intacte, ce qui en a fait une cible médicamenteuse évidente et a conduit à l'émergence d'une classe d'agonistes des récepteurs GLP-1 (GLP-1RAs). GIP, en revanche, perd sa puissance insulinotrope dans le pancréas diabétique — un phénomène désigné sous le nom de « résistance au GIP » — ce qui l'a relégué au second plan pendant des décennies. Cependant, les actions de GIP sur le tissu adipeux et le métabolisme lipidique semblent être préservées, ce qui complique le tableau et suscite un débat sur le rôle éventuel de GIP dans l'accumulation de graisses.

L'arrivée du tirzepatide, premier co-agoniste dual des récepteurs GIP/GLP-1 de sa classe, a renversé l'hypothèse selon laquelle GIP était sans intérêt thérapeutique. Les essais cliniques montrent que le tirzepatide obtient des réductions supérieures de HbA1c et du poids corporel par rapport aux meilleurs GLP-1RAs sélectifs, ce qui implique une relation synergique — et non simplement additive — entre les deux voies. La revue explique que cette synergie pourrait s'expliquer par le fait que la co-activation simultanée des récepteurs restaure la réponse au GIP dans les cellules bêta, ce que la stimulation par GLP-1 seule ne parvient pas à accomplir.

La protection cardiovasculaire apparaît comme un thème majeur. De grands essais sur les critères cardiovasculaires — LEADER (liraglutide, réduction de 13 % des MACE), SUSTAIN-6 (semaglutide, réduction de 26 % des MACE) et REWIND (dulaglutide, réduction de 24 % des AVC) — confirment que les GLP-1RAs réduisent les événements cardiaques indésirables majeurs chez les patients à haut risque. Les mécanismes sont multiples : les bénéfices indirects comprennent l'amélioration des profils lipidiques (triglycérides et LDL abaissés, HDL augmenté), la réduction de la pression artérielle systolique par natriurèse et vasodilatation, et l'atténuation de la lipémie postprandiale. Les effets vasculaires directs incluent une production accrue de monoxyde d'azote endothélial, la suppression de l'inflammation médiée par les macrophages, la réduction de la formation de cellules spumeuses et la stabilisation des plaques d'athérosclérose. La revue présente également les triples agonistes émergents ciblant les récepteurs GIP, GLP-1 et glucagon, et évoque la perspective d'une thérapie incrétinique guidée par la pharmacogénomique.