La ghréline montre des résultats prometteurs contre la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson dans des études animales

Ghréline, un peptide orexigène de 28 acides aminés sécrété principalement par l'estomac, est connue depuis longtemps comme l'« hormone de la faim » en raison de son rôle dans la stimulation de l'appétit, la libération de l'hormone de croissance et l'homéostasie énergétique. Au cours de la dernière décennie, cependant, un nombre croissant de données précliniques ont mis en évidence de puissantes propriétés neurorégénératrices et neuroprotectrices, médiées par le récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance 1a (GHS-R1a), qui est exprimé dans l'hippocampe et l'hypothalamus. Cette revue systématique est la première à synthétiser de manière exhaustive ces données à la fois pour la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP), deux des maladies neurodégénératives les plus prévalentes et les plus lourdes de conséquences dans le monde, touchant respectivement environ 50 millions et 1 million de personnes au Royaume-Uni et aux États-Unis réunis.

Suivant les recommandations PRISMA, les chercheurs ont interrogé les bases de données Embase, Cochrane et Medline de janvier 2010 à juillet 2023 sans restriction de langue, ce qui a permis d'identifier 648 références initiales. Après suppression des doublons, examen des titres/résumés et évaluation des textes complets, 14 études animales ont été incluses — 8 portant sur la MA et 6 sur la MP. Il s'agissait exclusivement d'expériences sur rongeurs (souris ou rats, incluant des souches de type sauvage, transgéniques et des modèles spécifiques de maladies). Les effectifs variaient de 18 à 60 animaux par étude, avec une majorité comprise entre 18 et 36. La pathologie a été induite soit par injection stéréotaxique de neurotoxines (par ex., Aβ 1-42, 6-OHDA, MPTP), soit par l'utilisation de modèles transgéniques établis. Le risque de biais a été évalué à l'aide de l'outil SYRCLE ; la plupart des domaines ont été classés comme « peu clairs » en raison d'un signalement insuffisant des procédures de randomisation et d'aveugle.

Pour la MA, les huit études incluses ont montré de manière constante que l'administration d'AG — par voie périphérique ou centrale — réduisait la charge en plaques amyloïdes-bêta (Aβ), diminuait la tau hyperphosphorylée et les dégénérescences neurofibrillaires, améliorait la plasticité synaptique hippocampique et optimisait les performances aux tâches de mémoire spatiale telles que le labyrinthe aquatique de Morris. Plusieurs études ont rapporté des réductions statistiquement significatives du dépôt d'Aβ et des améliorations des scores cognitifs (p < 0,05 dans toutes les études ayant fourni ces données). Une étude a notamment signalé que l'AG régulait significativement à la hausse l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans l'hippocampe, un médiateur clé de la neurogenèse. Il est important de noter que la forme non acylée (UAG) n'a présenté aucune affinité de liaison pour le GHS-R1a dans le tissu cérébral et n'a produit aucun effet neuroprotecteur comparable dans ces modèles.

Pour la MP, les six études incluses ont démontré que l'AG préservait les neurones dopaminergiques tyrosine hydroxylase (TH)-positifs dans la substance noire et atténuait la déplétion striatale en dopamine induite par la 6-OHDA ou le MPTP. Les effets neuroprotecteurs étaient les plus prononcés lorsque la ghréline était administrée tôt dans l'évolution de la maladie, avant qu'une perte neuronale significative ne soit survenue. Les évaluations de la fonction motrice — incluant les performances au rotarod et les tests de la perche — ont montré des améliorations significatives chez les animaux traités par la ghréline par rapport aux contrôles recevant le véhicule (p < 0,05 dans l'ensemble des études ayant fourni ces données). Une étude sud-coréenne a constaté que le traitement par un agoniste du GHS-R1a aux stades précoces de la MP permettait de préserver environ 30 à 40 % des neurones dopaminergiques qui auraient autrement été perdus.

Une limite pharmacologique majeure réside dans la dégradation rapide de la ghréline in vivo : plus de la moitié de l'AG administré est désoctanoylé dans les 6 heures suivant l'administration dans le sérum humain, à une vitesse de 0,019 ± 0,001 μmol·min⁻¹·mL⁻¹, par des enzymes incluant la butyrylcholinestérase et la carboxylestérase. Par ailleurs, une protéolyse survient au niveau de cinq sites de clivage identifiés dans des homogénats d'estomac, de foie et de rein en seulement 2 heures. Cette courte demi-vie constitue un défi majeur pour la transposition des données animales à l'usage humain. Les auteurs soutiennent que le développement d'agonistes du GHS-R1a métaboliquement stables ou de systèmes d'administration optimisés (par ex., nanoparticules, formulations à libération prolongée) représente la prochaine étape critique. L'absence totale d'essais cliniques chez l'humain constitue la lacune la plus significative dans la base de données probantes, et les auteurs appellent explicitement à la réalisation d'essais de Phase I/II bien conçus avant que toute recommandation clinique puisse être formulée.