GDF15 Favorise la Résistance à la Chimiothérapie dans le Cancer Colorectal via la Reprogrammation des Cellules Souches

Le cancer colorectal (CCR) demeure le troisième cancer le plus fréquent dans le monde et l'une des principales causes de mortalité par cancer. Bien que les schémas thérapeutiques à base de fluoropyrimidines et d'oxaliplatine constituent le traitement adjuvant de référence, jusqu'à 35 % des patients au stade III rechutent, et le pronostic après récidive est sombre — en grande partie parce que les tumeurs initialement sensibles acquièrent une résistance médicamenteuse par des mécanismes encore mal compris. Cette étude visait à identifier les déterminants moléculaires de la chimiorésistance acquise et à explorer des cibles thérapeutiques potentielles.

Les chercheurs ont généré des variantes résistantes au 5-fluorouracile (5-FU) et à l'oxaliplatine (OX) à partir de deux lignées cellulaires humaines de CCR (HCT116 et SW480), par exposition prolongée et progressive aux médicaments sur au moins 20 passages. Le séquençage de l'ARN en masse de ces lignées résistantes a ensuite été intégré à des données de séquençage de l'ARN unicellulaire (scRNA-seq) disponibles publiquement, provenant de 140 281 cellules issues de trois échantillons cliniques de CCR (GSE178318), ainsi qu'à des données de transcriptomique spatiale issues de deux patientes (l'une naïve de chimiothérapie, l'autre traitée par XELOX). Un score de stemness du cancer colorectal a été calculé à l'aide de gènes marqueurs de cellules souches sélectionnés, incluant EPCAM, SOX2, CD44, LGR5, ALDH1A1 et PROM1.

L'exposition à la chimiothérapie a enrichi de manière constante les populations cellulaires présentant des scores de stemness élevés et a activé les voies de signalisation TGF-β, tant dans les lignées résistantes in vitro que dans les données cliniques unicellulaires. La comparaison croisée des gènes différentiellement exprimés (DEGs) des lignées cellulaires résistantes avec ceux des clusters à forte stemness dans les données scRNA-seq a mis en évidence GDF15 — un membre divergent de la superfamille TGF-β — comme candidat majeur surexprimé dans les deux contextes. L'analyse par transcriptomique spatiale a en outre confirmé une expression élevée de GDF15 dans les régions tumorales du tissu traité par chimiothérapie par rapport aux échantillons non traités.

La validation fonctionnelle par surexpression stable de GDF15 via lentivirus dans les cellules HCT116 et SW480 a démontré que GDF15 augmentait significativement la résistance au 5-FU et à l'OX, élevait l'expression des marqueurs de stemness et renforçait la migration cellulaire. L'analyse immunohistochimique de spécimens de métastases hépatiques provenant de 53 patients atteints de CCR ayant bénéficié d'une résection hépatique curative après chimiothérapie adjuvante a révélé qu'une expression élevée de GDF15 était significativement associée à une récidive précoce et à une survie globale inférieure, le système de score de Beppu ayant été utilisé pour tenir compte des facteurs confondants cliniques.

Ces résultats établissent GDF15 comme lien mécanistique entre l'activation de la voie TGF-β, la reprogrammation de type cellule souche et la chimiorésistance acquise dans le CCR. La corrélation clinique avec un pronostic défavorable après résection de métastases hépatiques renforce la pertinence translationnelle. GDF15 pourrait représenter un nouveau biomarqueur permettant d'identifier les patients à haut risque d'échec à la chimiothérapie, ainsi qu'une cible pour des stratégies combinées visant à surmonter la résistance. Les réserves comprennent la cohorte clinique relativement restreinte et l'absence de modèles in vivo ou d'expériences d'inhibition de GDF15 permettant de confirmer pleinement l'utilité thérapeutique.