Le gène GATM protège les reins contre le sepsis en bloquant un basculement métabolique délétère

La lésion rénale aiguë induite par la sepsis (S-AKI) figure parmi les complications les plus mortelles du sepsis, représentant 45 à 70 % de l'ensemble des cas de lésions rénales aiguës (AKI), avec une mortalité dépassant 40 % chez les patients en soins intensifs. Un facteur central mais insuffisamment exploré de la S-AKI est la reprogrammation métabolique : les cellules saines des tubules proximaux rénaux (PTCs) s'appuient sur la bêta-oxydation des acides gras et la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) pour leur production d'énergie, mais lors d'un sepsis, elles basculent vers la glycolyse aérobie — une voie inefficace qui accumule du lactate, épuise l'ATP et endommage les mitochondries dans un cycle auto-entretenu.

Pour identifier des gènes ciblables au sein de ce processus, les chercheurs ont intégré quatre jeux de données GEO publics (GSE151658 en RNA-seq unicellulaire ; GSE139061, GSE220812, GSE247727 en RNA-seq en vrac) à l'aide de Seurat, DESeq2, du chevauchement par diagramme de Venn et de l'analyse du réseau d'interactions protéine-protéine via STRING/Cytoscape. Ce pipeline a permis d'identifier GATM (glycine amidinotransférase) comme un gène pivot constamment sous-régulé dans les PTCs au cours de la S-AKI. GATM code pour une enzyme mitochondriale limitant la vitesse de la biosynthèse de la créatine, qui n'avait pas encore été étudiée dans le contexte des AKI.

In vivo, des souris C57BL/6 traitées au LPS ont présenté une réduction de l'expression de GATM, une élévation de la créatinine sérique, des lésions tubulaires (confirmées par les colorations H&E et PAS), ainsi qu'une surexpression des marqueurs de lésion KIM-1, IL-6, Caspase-3 et du marqueur de stress oxydatif 4-HNE. La surexpression de GATM médiée par AAV a significativement inversé tous ces paramètres et amélioré l'ultrastructure mitochondriale en microscopie électronique à transmission (TEM). In vitro, des cellules HK-2 exposées au LPS ont montré une diminution de la viabilité, une augmentation de l'apoptose détectée par marquage TUNEL, une perte du potentiel de membrane mitochondriale et une élévation des superoxydes mitochondriaux — tous ces effets ayant été atténués par la transfection d'un plasmide GATM.

Pour identifier le mécanisme en aval, un séquençage du transcriptome des tissus rénaux issus de souris contrôle, LPS et LPS+AAV-GATM a été réalisé. Les analyses GSVA et KEGG ont désigné la voie de la glycolyse médiée par PDK4 comme la principale cible en aval de GATM. PDK4 inhibe la pyruvate déshydrogénase (PDH), détournant le pyruvate de l'OXPHOS mitochondriale vers la production de lactate. La surexpression de GATM a significativement réduit l'expression de PDK4 et des marqueurs glycolytiques en aval — PDHA1 phosphorylée, HK2, LDHA et GLUT1 — tout en diminuant le lactate et en augmentant l'ATP. De façon déterminante, lorsque PDK4 a été surexprimé indépendamment dans des cellules HK-2 surexprimant GATM, tous les effets protecteurs de GATM ont été annulés : la glycolyse s'est emballée, le lactate a augmenté et l'ATP a chuté, confirmant que PDK4 est l'effecteur en aval essentiel de l'action métabolique de GATM.

Cette étude établit un nouvel axe régulateur GATM→PDK4 dans la S-AKI et positionne GATM comme une cible thérapeutique prometteuse pour restaurer l'homéostasie métabolique rénale au cours du sepsis. Toutefois, l'étude se limite à des modèles induits par le LPS, et le mécanisme moléculaire par lequel GATM supprime PDK4 au niveau transcriptionnel ou post-transcriptionnel demeure non élucidé.