Les compléments de galactose corrigent les défauts lipidiques cérébraux dans un trouble rare de la glycosylation

Le SLC35A2-CDG est un trouble congénital de la glycosylation lié à l'X, causé par des variants perte de fonction dans SLC35A2, le gène codant le transporteur UDP-galactose (UDP-gal) dans l'appareil de Golgi et le réticulum endoplasmique. Les individus atteints — principalement des femmes présentant des mutations germinales de novo — se manifestent typiquement par une encéphalopathie développementale et épileptique, une déficience intellectuelle, une hypotonie et des anomalies à l'IRM cérébrale. Bien que la supplémentation orale en galactose ait montré un bénéfice clinique chez certains patients, le mécanisme cellulaire précis restait jusqu'alors mal élucidé.

Les chercheurs ont utilisé des fibroblastes cutanés dérivés de patients provenant de huit individus atteints de SLC35A2-CDG, ainsi que des cellules CHO-Lec8 comme modèle supplémentaire déficient en SLC35A2, afin de caractériser le métabolisme central du carbone, la glycosylation des protéines de type N et O, et la synthèse des glycosphingolipides (GSL) par métabolomique de traceurs, spectrométrie de masse et marquage aux isotopes stables. Contrairement aux attentes fondées sur le rôle connu de l'UDP-gal dans la glycosylation des protéines, les défauts de N- et O-glycosylation se sont révélés seulement minimes dans les fibroblastes des patients. En revanche, la glycosylation lipidique était profondément perturbée : le glucosylcéramide (GlcCer) s'accumulait de façon marquée, tandis que les GSL digalactosylés et les gangliosides complexes — notamment GM1, GD1a, GD1b et GT1b — étaient significativement réduits ou absents.

La supplémentation en galactose à une concentration cliniquement pertinente (2 mM, correspondant aux taux sériques observés chez les patients recevant 1 g/kg/jour) a augmenté les pools intracellulaires d'UDP-galactose, amélioré son transport dans la lumière du Golgi et restauré directement la synthèse des GSL. Le traçage isotopique au galactose U-¹³C a confirmé que le galactose supplémenté était directement incorporé dans les espèces de GSL restaurées. Cet effet était cohérent dans l'ensemble des huit lignées de fibroblastes de patients ainsi que dans les cellules CHO-Lec8, suggérant un mécanisme universel plutôt qu'une réponse spécifique à un variant. L'association avec l'épalrestat (un inhibiteur de l'aldose réductase) ou le chlorure de manganèse — des agents modulant les voies de glycosylation — n'a pas substantiellement amélioré les résultats au-delà de ce qu'apportait le galactose seul.

L'analyse sérique des patients atteints de SLC35A2-CDG a permis d'identifier des GSL hydroxylés, notamment le GM3 hydroxylé, comme biomarqueurs potentiels de la maladie, ouvrant une nouvelle voie diagnostique au-delà du test d'immunofocalisation de la transferrine actuellement utilisé, qui est souvent normal ou se normalise avec l'âge chez ces patients.

La mise en évidence d'une synthèse des gangliosides sévèrement altérée revêt des implications neurologiques significatives. Les gangliosides sont particulièrement enrichis dans le cerveau, où ils régulent la transmission synaptique, la survie neuronale, la formation de la myéline et la stabilité axonale. Leur déficit concorde avec les anomalies d'hypomyélinisation et oligodendrogliales observées dans la MOGHE — une malformation corticale associée à des variants somatiques de SLC35A2. Les auteurs proposent que, au-delà de la supplémentation en galactose, une supplémentation directe en gangliosides pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour ce trouble.