Les inhibiteurs de FTO et BTK s'associent pour freiner la croissance et la propagation du cancer du sein

Le cancer du sein reste la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes dans le monde, et la résistance aux thérapies existantes — combinée à un fort potentiel métastatique — souligne l'urgence de développer de meilleures stratégies thérapeutiques. Cette étude s'est concentrée sur FTO (fat mass and obesity-associated protein), la première ARN m6A déméthylase découverte, qui retire les modifications N6-méthyladénosine des ARNm. Les auteurs ont confirmé que FTO est fortement exprimée dans le tissu cancéreux mammaire et favorise la croissance tumorale ainsi que la métastase, ce qui en fait une cible thérapeutique attrayante.

Afin d'identifier le meilleur partenaire de combinaison pour l'inhibiteur de FTO FB23, l'équipe a criblé 27 médicaments de thérapie ciblée approuvés en clinique sur des lignées cellulaires de cancer du sein agressif (MDA-MB-231 et BT-549), incluant des dérivées à potentiel métastatique pulmonaire accru générées par passages successifs in vivo. L'ibrutinib, un inhibiteur irréversible de BTK approuvé pour les tumeurs malignes des cellules B, est apparu comme le meilleur candidat — produisant le taux de mort cellulaire le plus élevé et l'indice de combinaison (CI) le plus bas, indiquant une synergie forte plutôt que de simples effets additifs.

Le séquençage de l'ARN des cellules traitées a révélé que la combinaison supprimait le plus efficacement les programmes transcriptionnels oncogènes pilotés par c-Myc et E2F1, deux régulateurs maîtres de la progression du cycle cellulaire et de la croissance tumorale. Sur le plan mécanistique, l'association médicamenteuse augmentait la méthylation m6A sur les ARNm de c-Myc et E2F1 et accélérait leur dégradation, réduisant la demi-vie des ARNm et diminuant in fine les niveaux protéiques. De manière cruciale, la surexpression de c-Myc ou d'E2F1 permettait aux cellules d'échapper aux effets antiprolifératifs de la combinaison, confirmant que ces facteurs de transcription sont des médiateurs clés de la synergie. Les tests fonctionnels — notamment la viabilité CCK-8, la survie clonogénique, la cicatrisation en scratch assay, l'invasion en chambre de Transwell et l'apoptose par Annexin V/PI — ont tous démontré une activité supérieure de la combinaison par rapport à chacun des médicaments administrés séparément.

In vivo, des souris porteuses de xénogreffes MDA-MB-231 ont présenté un volume et un poids tumoraux significativement réduits lorsque FTO était inhibée par shRNA en association avec le traitement par ibrutinib, par rapport à chaque intervention prise isolément. Dans des modèles de métastase par injection dans la veine caudale utilisant la lignée MDA-MB-231-LMF3 à fort tropisme pulmonaire, la combinaison a considérablement réduit la charge métastatique pulmonaire et amélioré la survie globale. L'analyse immunohistochimique des tumeurs a confirmé une réduction de Ki67 (prolifération), une diminution de l'expression de FTO, c-Myc et E2F1, ainsi qu'une augmentation de la caspase-3 clivée (apoptose).

Cette étude présente l'inhibition combinée de FTO et de BTK comme une stratégie d'oncologie de précision convaincante, notamment pour les sous-types agressifs de cancer du sein triple négatif. En ciblant simultanément la modification épigénétique de l'ARN et la signalisation par les kinases, la combinaison contourne les mécanismes de résistance courants qui émergent avec les approches en monothérapie. Les auteurs appellent à la réalisation d'essais cliniques pour évaluer les combinaisons FB23-ibrutinib chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.