La Fisetin combinée à la Dapagliflozin inverse de manière synergique les marqueurs du SOPK dans un modèle de rat

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) touche environ 5 à 15 % des femmes en âge de procréer dans le monde, pourtant jusqu'à 70 % d'entre elles ne sont pas diagnostiquées. La condition est alimentée par une résistance à l'insuline, une inflammation chronique de faible intensité, un stress oxydatif et un excès d'androgènes, ce qui rend les thérapies à cible unique insuffisantes. Cette étude a cherché à déterminer si l'association du flavonoïde naturel fisetin avec l'inhibiteur SGLT2 dapagliflozin pouvait produire des bénéfices synergiques au-delà de ce que chacun des agents obtient séparément, dans un modèle rongeur bien établi du SOPK.

Trente rates Sprague–Dawley femelles ont été réparties en cinq groupes : contrôle normal, contrôle SOPK induit par la DHEA, monothérapie par fisetin (20 mg/kg/jour par voie orale), monothérapie par dapagliflozin (1 mg/kg/jour par voie orale), et thérapie combinée. Le SOPK a été induit par administration sous-cutanée de DHEA (6 mg/100 g) pendant 21 jours, confirmé par un diœstrus persistant à la cytologie vaginale et une prise de poids significative. Le traitement a duré 28 jours. Les critères d'évaluation comprenaient le poids corporel et des organes, la cyclicité œstrale, la LH sérique, la FSH, la testostérone, l'estradiol, la glycémie à jeun, l'insulinémie à jeun, un bilan lipidique complet, des marqueurs de stress oxydatif (SOD, catalase, TBARS/MDA), des cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-6) et l'histopathologie ovarienne.

Les rates atteintes de SOPK induit par la DHEA présentaient le phénotype attendu : prise de poids, diœstrus persistant, LH et testostérone élevées, FSH réduite, hyperinsulinémie, dyslipidémie (LDL et triglycérides élevés, HDL réduit), augmentation des TBARS/MDA, suppression de la SOD et de la catalase, ainsi qu'une élévation du TNF-α et de l'IL-6. L'histologie ovarienne a confirmé la présence de follicules kystiques et une réduction des corps jaunes. Les deux monothérapies ont produit des améliorations statistiquement significatives mais partielles sur la plupart des paramètres. Le groupe sous thérapie combinée, en revanche, a obtenu la restauration la plus complète : 83 % des animaux ont retrouvé des cycles normaux, le poids corporel est tombé en dessous de celui des contrôles SOPK (109,5 ± 0,71 g contre 124,4 ± 0,89 g), le poids ovarien s'est normalisé, la testostérone s'est rapprochée des valeurs contrôles, et les paramètres lipidiques et de stress oxydatif ont montré la plus grande correction (tous p < 0,001 par rapport au contrôle SOPK pour les critères principaux).

Le mécanisme proposé repose sur une activation complémentaire des voies de signalisation. Le fisetin, un polyphénol végétal aux propriétés sénolytiques, antioxydantes et anti-inflammatoires, est supposé activer la voie PI3K/AKT pour améliorer la sensibilité du récepteur à l'insuline et supprimer la production de cytokines médiée par NF-κB. Le dapagliflozin favorise l'excrétion urinaire du glucose indépendamment de l'insuline, réduisant l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie tout en atténuant l'activation de l'inflammasome NLRP3 et la lipotoxicité. Ensemble, ces mécanismes ciblent simultanément les dimensions métabolique, inflammatoire et oxydative du SOPK, ce qui explique la supériorité des résultats obtenus avec la thérapie combinée.

Les réserves sont notables. L'étude n'utilisait que six animaux par groupe, ce qui limite la puissance statistique. Les données numériques du Tableau 2 montrent des différences étonnamment faibles entre les groupes pour les paramètres hormonaux, soulevant des questions quant à la taille de l'effet biologique par rapport à la significativité statistique. Le modèle de rat induit par la DHEA, bien que largement utilisé, ne reproduit pas pleinement la physiopathologie du SOPK humain. Aucune donnée d'interaction pharmacocinétique n'a été rapportée, et la sécurité à long terme de la combinaison n'a pas été évaluée. La transposition à l'humain reste spéculative en l'absence d'essais cliniques.