La Fisétine Combat la Mammite en Bloquant la Ferroptose et en Remodelant les Bactéries Intestinales

La mammite bovine reste l'une des maladies les plus coûteuses de l'industrie laitière mondiale, entraînant une réduction de la production laitière, une dégradation de la qualité du lait et des pertes économiques considérables. Les traitements actuels reposent massivement sur les antibiotiques, ce qui soulève de sérieuses préoccupations quant à la résistance aux antimicrobiens et aux résidus médicamenteux dans le lait. Cette étude a examiné si la fisétine (FIS), un flavonoïde naturel abondant dans les plantes des familles Fabaceae et Anacardiaceae, pourrait constituer un agent thérapeutique alternatif en ciblant le stress oxydatif, la ferroptose et la dysbiose du microbiote intestinal.

Les chercheurs ont utilisé deux modèles complémentaires : des cellules épithéliales mammaires bovines MAC-T stimulées par le LPS, et un modèle de mammite murine induite par le LPS chez des femelles en lactation. La FIS a été administrée à 4 μg/mL in vitro et à 50 ou 100 mg/kg par gavage in vivo pendant 7 jours avant l'exposition au LPS. La dexaméthasone (DEX) a servi de contrôle positif. Les résultats ont été évalués par western blot, qRT-PCR, immunofluorescence, coloration HE, détection des ROS, ainsi que par des dosages de MDA, SOD et T-AOC, une quantification du fer tissulaire, un séquençage 16S du microbiote intestinal et une métabolomique non ciblée.

Dans les deux modèles, cellulaire et animal, la FIS a activé de manière robuste la voie Nrf2/Keap1, entraînant la surexpression des antioxydants en aval HO-1 et NQO-1. Les marqueurs de la ferroptose ont montré une nette amélioration : les niveaux protéiques de GPX4 et de SLC7A11 (xCT) ont augmenté, les protéines de stockage du fer FTH et FTL ont été élevées, tandis que le fer labile intracellulaire, le MDA et les ROS ont diminué. L'activité de la SOD et du T-AOC a augmenté, traduisant une amélioration des capacités antioxydantes. Ces modifications ont coïncidé avec des réductions marquées des cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-6 dans le tissu mammaire. La coloration HE a confirmé une réduction des lésions histologiques dans les glandes mammaires traitées par FIS par rapport aux témoins exposés au LPS.

De manière remarquable, le traitement par FIS a également modifié la composition du microbiote intestinal chez les souris exposées au LPS. L'abondance des bactéries bénéfiques a augmenté, tandis que les taxons pro-inflammatoires ont diminué. La métabolomique non ciblée a révélé une élévation des niveaux d'acides gras à chaîne courte (AGCC) — notamment le propionate et le butyrate — chez les animaux traités par FIS, des métabolites connus pour renforcer l'intégrité de la barrière intestinale et moduler les réponses immunitaires systémiques via l'axe intestin–glande mammaire. Ces modifications étaient corrélées à une amélioration de l'intégrité de la barrière sang–lait et à une réduction de l'inflammation mammaire.

Cette étude fournit des preuves mécanistiques que la fisétine agit par au moins deux voies complémentaires : une inhibition directe de la mort cellulaire oxydative induite par la ferroptose dans le tissu mammaire, et une immunomodulation indirecte via des modifications favorables du microbiote intestinal et de ses métabolites. Bien que les résultats soient prometteurs, l'étude se limite à des modèles animaux et cellulaires, et la transposition à la mammite bovine clinique nécessitera des validations complémentaires.