Un essai de première administration chez l'humain testera les propres cellules hépatiques reprogrammées des patients contre la cirrhose avancée

<p>La cirrhose décompensée est le stade terminal des maladies chroniques du foie. Dès l'apparition d'une ascite, d'une hémorragie variqueuse ou d'une encéphalopathie hépatique, la survie médiane est d'environ 2 ans sans transplantation. La survie historique à un an est d'environ 80 % en classe B de Child–Pugh et de 45 % en classe C. La transplantation est la seule option curative, mais la pénurie de donneurs, le risque chirurgical, l'immunosuppression à vie et des critères d'éligibilité stricts excluent de nombreux patients. Les thérapies cellulaires antérieures, notamment les cellules souches hématopoïétiques, les cellules stromales mésenchymateuses et les hépatocytes primaires, semblaient réalisables et sûres, mais n'ont produit qu'un bénéfice modeste et transitoire, en grande partie parce que les cellules ne persistent pas et ne fonctionnent pas dans le foie cirrhotique, un environnement hostile.</p>

<p>Cet article est un protocole, et non un rapport de résultats. Il décrit la première étude de phase I/II chez l'être humain portant sur des cellules progénitrices hépatiques autologues induites chimiquement (CLiPs), obtenues en cultivant des hépatocytes matures avec trois petites molécules (Y-27632, A-83-01 et CHIR99021). Les cellules obtenues sont prolifératives et bipotentes, c'est-à-dire qu'elles peuvent évoluer vers des hépatocytes ou des cellules épithéliales biliaires. Comme le microenvironnement cirrhotique peut orienter ce devenir, les auteurs reconnaissent ouvertement qu'ils ignorent si les CLiPs humaines transplantées mûriront en hépatocytes aussi efficacement que chez l'animal, et cet essai ne peut pas répondre directement à cette question.</p>

<p>La fabrication et le dépistage de sécurité sont au cœur du schéma de l'étude. Environ 30 g de tissu hépatique sont prélevés par laparoscopie au niveau du segment 3 ou 5/6, puis multipliés pendant 12 à 16 semaines dans un centre de traitement cellulaire certifié de l'hôpital universitaire de Nagasaki. Les patients passent d'abord un scanner avec produit de contraste et une IRM à l'acide gadoxétique, et le tissu prélevé ne doit montrer aucune malignité à l'histologie. Une analyse des variations du nombre de copies compare les hépatocytes de départ à un intermédiaire de CLiPs. Un panel de gènes du cancer est réalisé sur l'ADN sanguin, les hépatocytes de départ et l'intermédiaire. Des tests de stérilité, de mycoplasmes, d'endotoxines, de viabilité et de marqueurs de surface conditionnent la libération du produit. Les passages prolongés sont évités, et le nombre de cellules cible a été atteint au passage 6.</p>

<p>Les données précliniques reposent sur plusieurs modèles. Les CLiPs de rat ont réduit la fibrose et les ALT dans une MASH induite par le régime alimentaire. Les CLiPs humaines, y compris celles dérivées de foie cirrhotique, ont mûri en cellules positives pour l'albumine, abaissé les AST et ALT, et réduit l'expression des gènes du collagène et de la fibrose chez des souris immunodéficientes atteintes de MASH. Les CLiPs ont également amélioré la régénération après hépatectomie partielle chez des souris âgées. Dans un modèle porcin de MASLD, la transplantation autologue par voie portale a été bien tolérée et a réduit la stéatose, l'activation des cellules stellaires et le collagène, sans formation de tissu ectopique ni tumorigenèse. Une réserve : 2 des 3 lignées de CLiPs de rat ont présenté une aneuploïdie et des translocations aux passages 15–20.</p>

<p>Trois adultes âgés de 20 à 80 ans atteints d'une cirrhose de classe B de Child–Pugh (score de 7 à 9 lors de deux évaluations espacées d'au moins 90 jours) seront inclus. Les causes éligibles sont le VHB sous traitement stable, le VHC après réponse virologique soutenue, la MASH, ou une maladie liée à l'alcool avec au moins 6 mois d'abstinence. Les critères d'exclusion comprennent un cancer du foie antérieur ou suspecté, une thrombose de la veine porte, une ascite modérée ou sévère, une bilirubine supérieure ou égale à 5,0 mg/dL et un DFGe inférieur ou égal à 30. La dose cible est de 1 × 10^8 cellules (minimum 5 × 10^7) dans 100 mL, perfusées en environ 10 minutes par abord chirurgical de la veine iléocolique. Un comité indépendant doit examiner les données de sécurité à 1 mois du premier patient avant que les autres ne poursuivent.</p>

<p>Le critère d'évaluation principal est constitué des événements indésirables et des défauts du produit, du prélèvement du tissu jusqu'à 1 mois après la transplantation. La sécurité est suivie jusqu'à 12 mois. Les critères exploratoires comprennent l'évolution des scores de Child–Pugh et ALBI, le MELD, des biomarqueurs de fibrose (P-III-P, acide hyaluronique, M2BPGi, Pro-C3), l'élastographie, le FIB-4, l'évaluation de l'encéphalopathie et l'ascite. En l'absence de bras témoin, de calcul de la taille d'échantillon et de test d'hypothèse, aucune conclusion d'efficacité ne peut être tirée. La dose est une estimation translationnelle prudente (environ 0,1 % de rapport cellules/foie), et non une dose efficace ou une dose maximale tolérée démontrée. Au moment de la soumission, les inclusions avaient commencé, mais aucun participant n'avait encore reçu la transplantation.</p>