Le VT3989, premier inhibiteur de YAP/TEAD de sa classe, montre des réponses prometteuses dans le mésothéliome réfractaire
Un essai de phase 1/2 portant sur le VT3989 par voie orale, qui bloque la voie Hippo-YAP-TEAD, a rapporté un taux de réponse de 26 % dans le mésothéliome, avec des effets secondaires gérables, pour la plupart légers.
Résumé
De nombreux cancers, dont le mésothéliome, dépendent d'une voie de croissance appelée Hippo-YAP-TEAD, bloquée en position « activée ». Le VT3989 est un médicament oral de première classe qui bloque la palmitoylation de TEAD, ce qui désactive l'activité des gènes pilotés par YAP. Cet essai de phase 1/2 de première administration chez l'être humain a inclus 172 patients atteints de tumeurs solides réfractaires, dont 135 atteints de mésothéliome. Les effets indésirables étaient pour la plupart de grade 1-2 et comprenaient une protéinurie, une élévation du rapport albumine/créatinine urinaire, des œdèmes périphériques et de la fatigue. La protéinurie était réversible après ajustement de la dose et n'a pas entraîné d'insuffisance rénale. Parmi les 47 patients atteints de mésothéliome recevant des doses cliniquement optimisées, 26 % ont répondu au traitement. Dans un sous-groupe de 22 patients auquel s'appliquaient également des seuils de protéinurie, le taux de réponse était de 32 %, le taux de contrôle de la maladie de 86 % et la survie médiane sans progression de 10 mois. Ces résultats intermédiaires sont préliminaires et n'avaient pas été prespécifiés, mais ils apportent la première preuve de concept clinique qu'il est possible de cibler cette voie par un médicament.
Résumé détaillé
Le mésothéliome est un cancer agressif pour lequel peu d'options efficaces existent une fois le traitement de première intention en échec. Dans de nombreux mésothéliomes, la perte du contrôle exercé par la voie Hippo laisse le co-activateur transcriptionnel YAP actif de manière constitutive. YAP s'associe aux facteurs de transcription TEAD pour stimuler la croissance tumorale. Malgré des années d'efforts, aucun médicament ciblant cette voie n'avait démontré de bénéfice clinique net.
Cet essai de phase 1/2 en ouvert, de première administration chez l'être humain, a testé le VT3989, un inhibiteur oral de la palmitoylation de TEAD qui perturbe l'activité transcriptionnelle de YAP. La phase d'escalade de dose (n=85) et les cohortes d'expansion (n=87) ont inclus 172 patients atteints de tumeurs solides réfractaires, dont 135 avaient un mésothéliome. L'étude est en cours, et les données d'efficacité issues des cohortes d'expansion sont des résultats intermédiaires non prévus au protocole.
Le VT3989 a présenté un profil de sécurité favorable, avec des toxicités principalement de grade 1-2. Les plus fréquentes étaient une augmentation du rapport albumine/créatinine urinaire, une protéinurie, des œdèmes périphériques et de la fatigue. La protéinurie était réversible après ajustement de la dose et n'a pas entraîné d'insuffisance rénale. Parmi les 47 patients atteints de mésothéliome traités à des doses cliniquement optimisées, le taux de réponse globale était de 26 %. Chez 22 patients traités à des doses optimisées avec prise en compte de seuils de UACR, le taux de réponse était de 32 %, le taux de contrôle de la maladie de 86 % et la survie sans progression médiane de 10 mois.
Ces résultats constituent la première preuve de concept clinique précoce que la voie Hippo-YAP-TEAD peut être ciblée par un médicament. La FDA a accordé au VT3989 les désignations de médicament orphelin et de procédure accélérée (fast track) pour le mésothéliome, ce qui pourrait accélérer son développement.
Plusieurs réserves s'imposent. L'essai est à un seul bras, sans groupe témoin, les analyses d'efficacité sont intermédiaires et non prévues au protocole, et le sous-groupe aux meilleurs résultats est de petite taille. La sélection des patients et des doses à l'aide de seuils de UACR pourrait surestimer le bénéfice. Plusieurs auteurs sont employés par le promoteur ou détiennent des parts de son capital. Des essais randomisés avec un suivi plus long sont nécessaires pour confirmer la durabilité et le bénéfice par rapport au traitement standard.
Principales conclusions
- The trial enrolled 172 patients with refractory solid tumors, including 135 with mesothelioma, across dose-escalation and expansion cohorts.
- Overall response rate was 26% in 47 mesothelioma patients treated at clinically optimized doses.
- With optimized doses and UACR thresholds, 22 mesothelioma patients had a 32% response rate, 86% disease control and 10-month median PFS.
- Toxicities were mostly grade 1-2: elevated UACR, proteinuria, peripheral edema and fatigue.
- Proteinuria was reversible with dose adjustment and did not cause renal impairment; FDA granted orphan and fast-track designations.
Méthodologie
Il s'agit d'un essai de phase 1/2 multicentrique, en cours, de première administration chez l'être humain, comprenant une escalade de dose (n=85) et des cohortes d'expansion (n=87), évaluant le VT3989 par voie orale dans des tumeurs solides réfractaires, avec un accent particulier sur le mésothéliome (ClinicalTrials.gov NCT04665206). Les critères rapportés incluent la sécurité, le taux de réponse objective (ORR), le taux de contrôle de la maladie et la survie sans progression (PFS). Les résultats d'efficacité des cohortes d'expansion proviennent d'analyses intermédiaires non prévues au protocole.
Limites de l'étude
L'étude est à un seul bras et non contrôlée, et les analyses d'efficacité sont intermédiaires, non prespécifiées et reposent sur de petits sous-groupes, en particulier le groupe de 22 patients défini par le seuil de UACR. Seul le résumé était disponible ; la toxicité détaillée, la durée de la réponse et les résultats concernant les tumeurs autres que le mésothéliome n'ont donc pas pu être évalués. L'implication importante du promoteur et les liens financiers des auteurs avec Vivace Therapeutics peuvent introduire un biais.
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