La finérénone réduit les fuites protéiques rénales de 29 % mais n'assouplit pas davantage les artères

Les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et de maladie rénale chronique (MRC) présentent des taux persistamment élevés d'événements cardiovasculaires et rénaux, même sous thérapies modernes telles que les inhibiteurs de SGLT2 et les bloqueurs du système rénine-angiotensine. La finérénone, un antagoniste non stéroïdien du récepteur minéralocorticoïde (RM), a réduit les événements cardiorénaux dans les grands essais de phase III FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD, bien que les mécanismes sous-jacents restent mal compris. L'hyperactivation du RM dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CML) favorisant l'inflammation, la fibrose et le remodelage artériel, les investigateurs ont émis l'hypothèse que la finérénone pourrait améliorer la rigidité vasculaire — un médiateur clé de la progression des maladies cardiovasculaire et rénale.

L'essai FIVE-STAR était un essai randomisé prospectif, en double aveugle, contrôlé par placebo, à deux bras parallèles, conduit dans 13 centres au Japon. Au total, 102 patients ont été randomisés (101 analysés) ; l'âge médian était de 73 ans, 66 % étaient des hommes, le DFGe de base était de 56,2 mL/min/1,73 m², et le RACU médian était de 193,8 mg/g Cr. Les patients éligibles présentaient un DFGe de 25 à <90 mL/min/1,73 m² et un RACU de 30 à <3 500 mg/g Cr. La finérénone a été administrée à dose ajustée (10 mg ou 20 mg par jour selon le DFGe) et comparée à un placebo identique sur 24 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation du CAVI à la semaine 24 ; le critère secondaire clé était la variation proportionnelle du RACU. La protéomique exploratoire a utilisé les panneaux Olink® Target 96 Cardiovascular III et Inflammation (181 protéines au total).

Le critère d'évaluation principal n'a pas été atteint : la variation du CAVI était de −0,023 avec la finérénone contre +0,011 avec le placebo (différence entre groupes −0,057 ; IC à 95 % −0,428 à 0,314 ; P=0,760). En revanche, la finérénone a significativement réduit le RACU d'environ 29 % par rapport au placebo, tant à la semaine 12 (ratio entre groupes 0,706 ; P=0,043) qu'à la semaine 24 (0,709 ; P=0,046). Une chute précoce et soutenue du DFGe a été observée dans le bras finérénone — compatible avec une réduction de la pression intraglomérulaire — mais les biomarqueurs urinaires de lésion tubulaire aiguë n'ont montré aucune élévation, indiquant un mécanisme hémodynamique plutôt que néphrotoxique. Les réductions de la pression artérielle étaient modestes et similaires entre les groupes, suggérant que la réduction de l'albuminurie n'était pas uniquement médiée par la pression.

L'analyse protéomique a révélé des variations nominales dans 11 protéines circulantes avec la finérénone par rapport au placebo : six étaient surexprimées et cinq sous-exprimées. Bien que ces résultats n'aient pas résisté à une correction stricte pour comparaisons multiples, ils indiquent des voies inflammatoires et fibrotiques potentiellement non hémodynamiques modulées par l'antagonisme du RM, susceptibles de sous-tendre les bénéfices cardiorénaux de la finérénone et méritant d'être approfondies dans des études de plus grande envergure.

Dans l'ensemble, FIVE-STAR apporte des données mécanistiques indiquant que la cardioprotection rénale de la finérénone chez les patients atteints de DT2-MRC est principalement médiée par la réduction de la pression intraglomérulaire et la diminution de l'albuminurie, plutôt que par une amélioration de la rigidité artérielle systémique. Ces résultats contribuent à affiner la compréhension mécanistique de la finérénone et soulignent l'intérêt de la protéomique comme outil prometteur pour identifier de nouvelles voies pertinentes dans le cadre de l'antagonisme du RM.