La protéine FGF21 protège les neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson via la voie FGFR1-Sirt1

La maladie de Parkinson (MP) demeure sans traitement modificateur de la maladie. Les thérapies dopaminergiques actuelles gèrent les symptômes moteurs, mais échouent à enrayer la progression ou à traiter les manifestations non motrices telles que la dépression et l'anxiété. Cette étude examine le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), une hormone métabolique aux rôles émergents dans le système nerveux central, en tant que thérapeutique multi-cible potentielle via l'axe de signalisation FGFR1-Sirt1.

Les chercheurs ont utilisé des souris mâles C57BL/6J injectées avec du MPTP (25 mg/kg/jour pendant 14 jours) pour modéliser la MP, suivie d'une administration par veine caudale d'AAV recombinant codant pour FGF21. En parallèle, des microglies BV2 stimulées par le LPS ont reçu des plasmides de surexpression ou d'extinction de FGF21. Les mesures de résultats couvraient des tests comportementaux (démarche, rotarod, champ ouvert, suspension caudale, nage forcée, labyrinthe en croix surélevé), l'immunofluorescence, le Western blot, la qPCR, le marquage au bleu d'Evans pour l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), la microscopie électronique à transmission (MET) et l'amarrage moléculaire avec co-immunoprécipitation (co-IP).

La surexpression de FGF21 a significativement amélioré la longueur de foulée et les performances au rotarod (résultats moteurs) et réduit l'immobilité dans les tests de dépression/anxiété (résultats non moteurs). L'intégrité de la BHE a été restaurée, avec une régulation à la hausse des protéines de jonction serrée claudine, ZO-1 et occludine, et une réduction de l'activation astrocytaire (GFAP). Au niveau mitochondrial, FGF21 a favorisé les protéines de fusion OPA1 et Mfn1 tout en supprimant les médiateurs de fission Drp1 et Fis1 ; la MET a confirmé l'amélioration de l'ultrastructure mitochondriale et du potentiel membranaire. Via l'activation de AMPK/mTOR, FGF21 a renforcé la mitophagie médiée par PINK1/Parkin et bloqué l'apoptose Casp3/Bax. Dans les microglies, FGF21 a supprimé la signalisation de l'inflammasome NF-κB/NLRP3 et induit une polarisation du phénotype M1 (CD86, IL-1β, TNF-α) vers le phénotype M2 (CD206, IL-10). L'amarrage moléculaire et la co-IP ont confirmé que la liaison de FGF21 à FGFR1 favorise une interaction directe entre les protéines FGFR1 et Sirt1, constituant le nœud mécanistique central de ces effets convergents.

Ces résultats sont significatifs car ils cartographient un programme neuroprotecteur multi-voies cohérent en aval d'un seul facteur endogène. FGF21 traite simultanément le dysfonctionnement mitochondrial, la neuroinflammation, le déséquilibre autophagique, l'apoptose et l'altération de la BHE — toutes des pathologies centrales de la MP. Étant donné que les taux sériques de FGF21 sont cliniquement rapportés comme réduits chez les patients atteints de MP, la restauration de la signalisation FGF21 représente une stratégie thérapeutique biologiquement rationnelle. L'administration par AAV démontre également la faisabilité des approches de thérapie génique ciblant le système nerveux central.

D'importantes réserves s'appliquent. L'étude s'est appuyée sur des modèles murins aigus au MPTP, qui ne reproduisent pas fidèlement la pathologie progressive à alpha-synucléine de la MP humaine. L'ensemble des travaux in vitro a utilisé la lignée de microglies immortalisée BV2 plutôt que des microglies primaires. La sécurité à long terme, le dosage optimal et la question de savoir si le FGF21 d'origine hépatique traverse suffisamment la barrière hémato-encéphalique chez l'homme restent des questions ouvertes nécessitant des investigations complémentaires avant toute traduction clinique.