L'hormone FGF21 protège contre la grippe en activant les circuits noradrénergiques cérébraux

L'infection grippale déclenche non seulement des réponses immunitaires, mais aussi de profonds bouleversements métaboliques — anorexie, perte de poids et chutes dangereuses de la température corporelle. Cette étude, publiée dans <em>PNAS</em>, révèle que l'hormone hépatique FGF21 joue un rôle protecteur essentiel dans ce contexte, en agissant via un circuit cérébral noradrénergique jusqu'alors sous-estimé.

À l'aide d'un modèle murin de grippe, les chercheurs ont démontré que le FGF21 plasmatique et l'ARNm hépatique <em>Fgf21</em> augmentent tous deux de façon spectaculaire au cours de l'infection, atteignant un pic au moment où les souris commencent à récupérer (jours 7 à 12 après l'inoculation). Fait crucial, cette induction du FGF21 n'est pas une conséquence de la réduction des apports alimentaires : des souris non infectées soumises à une alimentation appariée ont perdu un poids corporel comparable, mais n'ont présenté ni élévation du FGF21 ni hypothermie, établissant ainsi que c'est l'infection virale elle-même qui pilote la réponse hormonale.

L'importance fonctionnelle du FGF21 endogène a été confirmée chez des souris knockout <em>Fgf21</em>−/−, qui ont présenté des baisses plus marquées et prolongées des apports alimentaires, du poids corporel et de la température corporelle par rapport aux témoins de type sauvage après une exposition au virus grippal, bien que les taux de survie fussent similaires. L'équipe de recherche a ensuite utilisé une stratégie de knockout conditionnel, en supprimant le corécepteur obligatoire de FGF21, βKlotho (codé par <em>Klb</em>), spécifiquement dans les neurones noradrénergiques (souris <em>Klb</em>^<em>Dbh</em>). Ces animaux ont reproduit la détérioration de la tolérance métabolique observée chez les knockouts complets du FGF21 et ont, fait remarquable, présenté une survie significativement réduite. De manière notable, la charge virale pulmonaire et le profilage étendu des cytokines n'ont révélé aucune différence significative entre les génotypes, indiquant que FGF21 améliore la tolérance à la maladie — et non l'élimination virale ou la défense immunitaire classique.

Sur le plan mécanistique, les souris <em>Klb</em>^<em>Dbh</em> infectées par le virus grippal présentaient une expression significativement plus faible des gènes thermogènes (<em>Ucp1</em>, <em>Cidea</em>) dans le tissu adipeux brun (TAB) au jour 12 post-infection par rapport aux témoins. Dans des expériences distinctes utilisant des souris <em>Dbh</em>^<em>Camk2a</em> — dépourvues de synthèse de norépinéphrine dans les neurones Camk2a+ — le FGF21 pharmacologique n'a pas réussi à augmenter la consommation d'oxygène, confirmant que les effets du FGF21 sur la dépense énergétique nécessitent une neurotransmission noradrénergique intacte. L'effet thermogène était le plus prononcé durant la phase sombre (phase active). L'ensemble des données soutient un modèle dans lequel FGF21 envoie des signaux aux neurones noradrénergiques, y compris ceux du locus coeruleus, pour stimuler la thermogenèse du TAB et la dépense énergétique au cours de l'infection.

Sur le plan translationnel, le FGF21 sérique humain était significativement élevé chez 27 patients grippaux se présentant aux urgences, comparativement à 10 témoins sains, et cette association est restée significative après correction de l'effet confondant de l'âge par régression robuste à l'hétéroscédasticité. Ces résultats positionnent FGF21 comme un signal hormonal de stress conservé lors de la grippe chez l'humain et la souris, et ouvrent la perspective prometteuse que des analogues du FGF21 — dont plusieurs sont déjà en développement clinique pour les maladies hépatiques métaboliques — pourraient être réorientés vers l'amélioration des issues de la grippe.