Le médicament FGF21 Efruxifermin inverse la fibrose hépatique et améliore la santé métabolique dans un essai sur la MASH
Une revue systématique de 4 essais cliniques randomisés de phase 2 révèle que l'efruxifermin réduit la steatose hépatique, la fibrose et l'HbA1c chez les patients atteints de MASH, avec des effets secondaires gastro-intestinaux gérables.
Résumé
Une nouvelle revue systématique a regroupé les données de quatre essais contrôlés randomisés de phase 2 portant sur 450 patients atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). L'éfruxifermine (EFX), un analogue à longue durée d'action du FGF21, a surpassé le placebo sur presque tous les critères hépatiques et métaboliques. Les deux doses hebdomadaires sous-cutanées de 28 mg et 50 mg ont significativement réduit la teneur en graisse hépatique, les scores de fibrose et la rigidité du foie, tout en améliorant l'HbA1c, la résistance à l'insuline, l'adiponectine et les bilans lipidiques. Le médicament a également permis d'obtenir une résolution histologique de la MASH et une régression de la fibrose chez un plus grand nombre de patients que le placebo. Les principaux inconvénients étaient des effets indésirables gastro-intestinaux — nausées, diarrhées et vomissements — bien que les événements indésirables graves n'aient pas été plus fréquents qu'avec le placebo. Les essais de phase 3 SYNCHRONY sont en cours.
Résumé détaillé
La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est la forme progressive et inflammatoire de la stéatose hépatique, liée à l'obésité, à la résistance à l'insuline et au diabète de type 2. Elle constitue un facteur majeur de cirrhose, de carcinome hépatocellulaire et de mortalité cardiovasculaire — des pathologies qui se trouvent au cœur du vieillissement prématuré et de la réduction de l'espérance de vie en bonne santé. Jusqu'à l'approbation du resmétirom en mars 2024, aucun médicament n'avait été homologué spécifiquement pour la MASH. L'éfruxifermine (EFX), développée par Akero Therapeutics, est une protéine de fusion mimant le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), une hépatokine qui régule le métabolisme, la fonction mitochondriale et la sensibilité à l'insuline. Contrairement aux analogues du FGF21 pégylés, l'EFX cible à la fois le foie et le tissu adipeux et présente une demi-vie plus longue, ce qui en fait un candidat mécanistiquement distinct.
Cette revue systématique et méta-analyse a interrogé MEDLINE, Scopus, EMBASE, Cochrane Central et ClinicalTrials.gov jusqu'au 15 mai 2025, identifiant quatre essais contrôlés randomisés (ECR) multicentriques de phase 2 regroupant cinq rapports publiés et 450 participants. Les essais comprenaient l'étude BALANCED (Harrison 2021 et 2022), HARMONY (Harrison 2023), la Cohorte D (Harrison 2025, tous les participants sous agonistes des récepteurs GLP-1 stables) et SYMMETRY (Noureddin 2025, incluant des patients atteints de cirrhose compensée). L'EFX a été administrée une fois par semaine par injection sous-cutanée aux doses de 28 mg ou 50 mg ; la durée des essais variait de 12 à 96 semaines. Les méta-analyses ont utilisé des modèles à effets aléatoires avec des risques relatifs (RR) pour les critères dichotomiques et des différences de moyennes (DM) pour les critères continus.
Sur le plan de la tolérance, l'EFX 50 mg a augmenté le taux global d'événements indésirables émergents sous traitement (EIET) par rapport au placebo (RR = 1,05), les EIET conduisant à l'arrêt du traitement (RR = 3,05), les nausées (RR = 1,78) et la diarrhée (RR = 1,90). L'EFX 28 mg a augmenté les risques de vomissements (RR = 2,17) et de selles fréquentes (RR = 8,98). Les deux doses ont augmenté les EIET liés au médicament (28 mg RR = 1,45 ; 50 mg RR = 1,67) et l'appétit (28 mg RR = 3,16 ; 50 mg RR = 5,66). De manière notable, aucune des deux doses n'a augmenté les EIET graves, les événements indésirables sérieux, les douleurs abdominales, la fatigue, les céphalées ni les réactions au site d'injection par rapport au placebo — un profil de tolérance rassurant pour un médicament destiné à une utilisation au long cours.
Concernant les critères hépatiques, l'EFX a produit des réductions nettement plus importantes de la fraction de graisse hépatique (MRI-PDFF), du score de fibrose hépatique améliorée (ELF), du Pro-C3 (un biomarqueur de la fibrogénèse) et de la rigidité hépatique mesurée par FibroScan par rapport au placebo. Un plus grand nombre de patients sous EFX ont atteint des réductions ≥30 % et ≥50 % de la fraction de graisse hépatique ainsi que sa normalisation (HFF ≤5 %). De façon décisive, sur les critères histologiques de biopsie, l'EFX s'est révélée supérieure au placebo pour la résolution de la MASH avec amélioration du stade de fibrose, la résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose, et la régression de la fibrose d'au moins 1 stade sans aggravation de la stéatohépatite. Ce sont les critères de niveau réglementaire qui ont conduit à l'approbation du resmétirom.
Les bénéfices métaboliques étaient tout aussi remarquables. L'EFX a réduit le HbA1c et le HOMA-IR (résistance à l'insuline), amélioré les taux d'adiponectine et modifié favorablement le profil lipidique, notamment les triglycérides, le LDL-C, le HDL-C, le non-HDL-C, l'apolipoprotéine B et l'apolipoprotéine C3. Cette action hépatico-métabolique combinée distingue l'EFX des agents purement ciblés sur le foie, permettant potentiellement de prendre en charge le fardeau du risque cardiométabolique qui rend la MASH si mortelle à long terme. Les ECR inclus ont été évalués comme présentant majoritairement un faible risque de biais à l'aide de l'outil Cochrane RoB2. Les principales réserves sont la faible taille d'échantillon cumulée (n=450), la durée courte à moyenne de la plupart des études, et l'absence de données de phase 3, que le programme SYNCHRONY en cours est conçu à fournir.
Principales conclusions
- EFX 50 mg increased TEAEs leading to discontinuation vs placebo (RR = 3.05) but did not increase severe or serious adverse events
- EFX 50 mg raised nausea risk (RR = 1.78) and diarrhea risk (RR = 1.90); EFX 28 mg raised vomiting (RR = 2.17) and frequent bowel movements (RR = 8.98)
- Both doses significantly reduced hepatic fat fraction (MRI-PDFF), ELF score, Pro-C3, and liver stiffness versus placebo
- EFX was superior to placebo for histological MASH resolution combined with fibrosis improvement or no fibrosis worsening
- EFX achieved fibrosis regression by ≥1 stage without worsening steatohepatitis at rates significantly exceeding placebo
- HbA1c and HOMA-IR were reduced and adiponectin improved with EFX, reflecting broad insulin-sensitizing and metabolic benefits
- Increased appetite was more common with EFX at both doses (28 mg RR = 3.16; 50 mg RR = 5.66 vs placebo)
Méthodologie
Cette revue systématique et méta-analyse enregistrée dans PROSPERO (CRD420251054498) a interrogé six bases de données jusqu'au 15 mai 2025, identifiant quatre essais contrôlés randomisés multicentriques de phase 2 (cinq rapports, n=450) comparant l'EFX sous-cutané hebdomadaire (28 ou 50 mg) à un placebo chez des adultes atteints de MASH confirmée par biopsie ou de MASH avec cirrhose compensée ; la durée des essais variait de 12 à 96 semaines. Les données ont été regroupées à l'aide de modèles à effets aléatoires dans RevMan 7.2.0, rapportant des risques relatifs pour les critères dichotomiques et des différences de moyennes pour les critères continus, avec des intervalles de confiance à 95 %. Le risque de biais a été évalué à l'aide de l'outil Cochrane RoB2 ; la plupart des essais ont été jugés à faible risque. L'hétérogénéité a été quantifiée par l'I² avec des seuils de 25 %, 50 % et 75 %.
Limites de l'étude
La taille cumulée de l'échantillon, limitée à 450 participants répartis sur quatre essais de phase 2, restreint la puissance statistique pour les événements plus rares et la généralisabilité des résultats. La plupart des essais avaient des durées relativement courtes (12 à 96 semaines), ce qui laisse incertaines la sécurité à long terme et la durabilité du bénéfice histologique. Les auteurs soulignent que les données de phase 3 issues du programme SYNCHRONY sont toujours en attente, et que l'évaluation du biais de publication n'était pas réalisable en raison d'un nombre d'études inférieur à dix par forest plot.
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