Le gène fœtal Lin28b détient la clé du rajeunissement des cellules souches âgées hors du corps

Les cellules souches hématopoïétiques occupent le sommet de la hiérarchie de la formation du sang, produisant en continu tous les types de cellules immunitaires et sanguines tout au long de la vie. Leur rareté et leur déclin fonctionnel avec l'âge constituent des obstacles majeurs pour la transplantation de moelle osseuse et les thérapies cellulaires plus larges. Une méthode fiable pour amplifier des cellules souches hématopoïétiques fonctionnelles en dehors du corps — et pour comprendre pourquoi les cellules souches hématopoïétiques âgées s'amplifient mal — est restée insaisissable jusqu'à présent.

Les chercheurs ont comparé des cellules souches hématopoïétiques provenant de trois sources chez la souris : le foie fœtal, la moelle osseuse de jeunes adultes et la moelle osseuse d'adultes âgés. Ils ont caractérisé chaque population aux niveaux fonctionnel et moléculaire au cours de cultures d'amplification ex vivo, en cherchant à déterminer ce qui distingue les cellules souches hématopoïétiques qui s'amplifient avec succès de celles qui échouent à reconstituer le système sanguin après transplantation.

L'équipe a identifié Lin28b — un gène codant pour une protéine de liaison à l'ARN normalement restreint à l'hématopoïèse fœtale — comme un régulateur essentiel de l'amplification ex vivo des cellules souches hématopoïétiques à tous les âges. L'expression de Lin28b était directement corrélée au potentiel de reconstitution : les cellules souches hématopoïétiques fœtales et jeunes adultes l'activaient lors de l'amplification et s'engraftaient avec succès ; les cellules souches hématopoïétiques âgées ne parvenaient largement pas à réguler Lin28b à la hausse et présentaient une faible reconstitution. Les cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées pour être dépourvues de Lin28b présentaient des caractéristiques moléculaires et fonctionnelles d'un vieillissement accéléré lors des cultures d'amplification, tandis que la surexpression de Lin28b dans les cellules souches hématopoïétiques âgées était suffisante pour restaurer un potentiel de reconstitution robuste.

Ces résultats recadrent notre façon de concevoir le vieillissement des cellules souches. Plutôt que d'être irrémédiablement épuisées, les cellules souches hématopoïétiques âgées semblent ne pas avoir accès à un programme de développement rajeunissant que les cellules plus jeunes peuvent encore activer. Lin28b agit comme un pont moléculaire entre la biologie du développement fœtal et la capacité régénérative adulte.

Les implications cliniques sont significatives : stimuler l'activité de Lin28b lors des protocoles d'amplification des cellules souches hématopoïétiques pourrait améliorer la qualité et le rendement des greffons de cellules souches provenant de donneurs âgés, de patients aux réserves médullaires limitées, ou d'unités de sang de cordon ombilical. Des stratégies plus larges ciblant la voie Lin28b pourraient offrir une voie vers des thérapies de rajeunissement des cellules souches hématopoïétiques. Les réserves incluent le système expérimental limité à la souris et la disponibilité des détails méthodologiques complets sous forme de résumé uniquement.