La protéine du tissu adipeux PCPE-1 favorise la rigidité cardiaque lors du vieillissement et de l'obésité

La défaillance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) — caractérisée par un ventricule gauche rigide et insuffisamment relaxant malgré une force de pompage normale — est une épidémie croissante aux options thérapeutiques extrêmement limitées. La fibrose myocardique est au cœur de sa pathologie, pourtant aucune thérapie ciblant la fibrose n'a été validée. Cette étude visait à identifier de nouveaux médiateurs pharmacologiquement ciblables de la fibrose cardiaque issus du tissu adipeux brun (TAB), un organe de plus en plus reconnu comme un centre métabolique et endocrine.

À l'aide du séquençage RNA en masse du TAB de souris jeunes (3 mois) par rapport à des souris âgées (19 mois) soumises à un régime alimentaire normal, les chercheurs ont identifié le procollagen C-endopeptidase enhancer-1 (PCPE-1) — codé par le gène <em>Pcolce</em> — comme l'une des protéines sécrétées les plus surexprimées avec le vieillissement. PCPE-1 renforce le clivage enzymatique des propeptides C du procollagène, une étape limitante dans l'assemblage du collagène fibrillaire. Les bases de données de séquençage RNA en cellule unique ont confirmé que PCPE-1 est préférentiellement exprimé dans les cellules souches mésenchymateuses du TAB, et les adipocytes bruns différenciés présentaient des niveaux de <em>Pcolce</em> plus élevés que les fibroblastes cardiaques.

Sur le plan mécanistique, le TAB vieilli présentait un dysfonctionnement mitochondrial (ballonnement, perte des crêtes), une élévation des espèces réactives de l'oxygène (ERO), des dommages oxydatifs à l'ADN (8-OHdG, γH2AX) et une activation du complexe de facteurs de transcription c-Fos/c-Jun (AP-1). In vitro, l'exposition d'adipocytes bruns différenciés à la doxorubicine ou au peroxyde d'hydrogène reproduisait cette cascade et augmentait l'expression de <em>Pcolce</em> — un effet bloqué par l'inhibition d'AP-1. Cela contraste avec la voie stress du RE/IRE1/JNK précédemment impliquée dans la régulation de PCPE-1 dans l'obésité, indiquant que des déclencheurs distincts en amont convergent vers le même nœud AP-1.

Dans les cohortes humaines, le PCPE-1 circulant augmentait avec l'âge et était significativement élevé chez les patientes et patients hospitalisés pour HFpEF par rapport aux individus sans HFpEF à fraction d'éjection préservée. Une régression multiple a confirmé que l'âge — et non l'IMC ni les comorbidités courantes — était le prédicteur indépendant du PCPE-1 plasmatique. Dans des modèles murins obèses de HFpEF, le knockout (KO) systémique de PCPE-1 ainsi que le KO spécifique au TAB ont amélioré la fibrose ventriculaire gauche et le dysfonctionnement diastolique sans affecter le poids corporel ni la fonction systolique. De manière déterminante, le KO systémique de PCPE-1 a également amélioré le dysfonctionnement diastolique lié à l'âge chez des souris soumises à un régime alimentaire normal. À l'inverse, la surexpression de PCPE-1 spécifique au TAB aggravait la fibrose cardiaque et le dysfonctionnement diastolique, établissant ainsi la causalité.

Ces résultats identifient PCPE-1 comme un facteur circulant profibrotique d'origine TAB qui relie deux facteurs de risque majeurs du HFpEF — le vieillissement et l'obésité — à la rigidité cardiaque via des voies de signalisation distinctes mais convergentes. Compte tenu du paysage thérapeutique limité du HFpEF, PCPE-1 représente une cible thérapeutique prometteuse, le TAB constituant une source accessible en amont susceptible d'une intervention tissu-spécifique.