Les exosomes de cellules souches adipeuses atténuent l'expression des gènes du stress et de l'inflammation dans des neurones modélisant le vieillissement

Le vieillissement cérébral implique des lésions de l'ADN (DNA), une neuroinflammation chronique, un stress oxydatif et des modifications de l'expression génique qui rendent les neurones vulnérables. Les exosomes libérés par les cellules souches mésenchymateuses, notamment celles issues du tissu adipeux humain (hASC), transportent une cargaison bioactive et ont montré des effets anti-inflammatoires et régénérateurs. Jusqu'à présent, la manière dont ils remodèlent le transcriptome des neurones était mal cartographiée.

L'équipe a isolé des exosomes à partir de milieu conditionné d'hASC sans sérum, par ultrafiltration. Le suivi de particules par nanoparticules a montré une taille moyenne d'environ 114,5 nm. La cryo-microscopie électronique (cryo-EM) a révélé des vésicules délimitées par une membrane. Les Western blots ont détecté CD9, CD63, TSG101 et HSP70, sans calnexine, et ont également montré un niveau élevé de SIRT1. Des exosomes marqués par fluorescence ont été captés dans le cytoplasme de cellules neuronales CAD dérivées du système nerveux central de souris, ce qu'a confirmé l'imagerie 3D. Ils n'ont provoqué aucune toxicité de 10^5 à 10^11 particules/mL. Les cellules ont été soumises à un stress par le D-galactose (DG). La viabilité a diminué à des concentrations supérieures à 200 mM, et 400 mM a été retenue pour les expériences de séquençage, car cette concentration induisait des gènes de stress oxydatif et un signal marqué de lésions de l'ADN γ-H2AX.

Dans des expériences ciblées de PCR, le DG a augmenté p21, p16, NF-κB, IL-6 et GDF15, des marqueurs de sénescence, de lésions de l'ADN et d'inflammation. Les exosomes à 10^10 et 10^11 particules/mL ont significativement atténué ces augmentations. Le séquençage d'ARNm (mRNA) Illumina a comparé des cellules non traitées, des cellules traitées au DG et des cellules traitées au DG plus exosomes (10^11 particules/mL), avec trois réplicats biologiques par groupe, 39,6 à 44,2 millions de lectures par banque et 82 à 89 % de lectures à alignement unique. Les groupes se séparaient nettement à l'analyse en composantes principales (PCA). Le DG a modifié 3 951 gènes, les gènes surexprimés étant enrichis en réponse aux lésions de l'ADN, en sénescence cellulaire et en apoptose. Le traitement par exosomes a modifié environ 3 000 gènes (le résumé indique 3 091 ; l'un des intitulés des résultats indique 3 019), dont 1 948 étaient sous-exprimés. L'analyse des voies a indiqué une suppression de la traduction, de la neuroinflammation, de la sénescence, de l'apoptose et d'autres voies associées à l'âge, et un ensemble de gènes de la réponse inflammatoire régulés par les exosomes a été identifié.

Ces travaux suggèrent que les exosomes d'hASC peuvent contrecarrer largement les programmes transcriptionnels induits par le stress dans des cellules de type neuronal, ce qui justifie des études complémentaires comme approche neuroprotectrice ou anti-âge. Leur teneur en SIRT1 constitue un mécanisme possible intéressant, mais non testé.

Plusieurs réserves s'imposent. Le texte fourni était tronqué en cours de résultats ; les détails sur les voies et les gènes reposent donc largement sur le résumé. Le modèle est une lignée neuronale unique de souris soumise à une forte dose de D-galactose, ce qui constitue une approximation grossière du vieillissement cérébral humain. L'étude est transcriptomique et ne montre aucune restauration fonctionnelle des neurones, aucune identification de la cargaison active des exosomes, ni aucune donnée in vivo.