L'exercice associé à un inhibiteur de la NAMPT élimine l'amyloïde et réduit l'inflammation cérébrale chez des souris modèles d'Alzheimer

La nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) est l'enzyme limitante de la voie de récupération du NAD+ et un régulateur clé du métabolisme énergétique cellulaire ainsi que de la neuroinflammation. Dans la maladie d'Alzheimer (MA), la perturbation de l'homéostasie du NAD+ contribue au dysfonctionnement mitochondrial, au stress oxydatif et à l'activation microgliale chronique. Cette étude a examiné si la combinaison d'un exercice aérobie avec le FK866, un inhibiteur sélectif de la NAMPT, pouvait exploiter en toute sécurité les propriétés anti-inflammatoires de la suppression de la NAMPT tout en évitant ses inconvénients métaboliques, dans le modèle murin APP/PS1 de la MA.

Des souris APP/PS1 âgées de six mois présentaient une anomalie frappante de la NAMPT, spécifique au type cellulaire : la NAMPT neuronale était réduite tandis que la NAMPT microgliale était élevée. Ce profil était associé à un déséquilibre du NAD+, une activation neuroinflammmatoire prononcée, une altération structurelle et fonctionnelle des mitochondries, une charge accrue en bêta-amyloïde (Aβ) et des déficits d'apprentissage et de mémoire. Cinq groupes de souris mâles (témoins de type sauvage, MA-solution saline, MA-exercice, MA-FK866 et MA-exercice+FK866) ont suivi une intervention de 12 semaines débutant à l'âge de 3 mois. L'exercice consistait en une course sur tapis roulant d'intensité modérée à 12 m/min, 45 min/séance, 5 jours/semaine. Le FK866 était administré par voie intrapéritonéale à 1 mg/kg un jour sur deux.

Le FK866 seul n'a produit que des améliorations limitées et insuffisantes sur l'ensemble du phénotype pathologique de la MA. En revanche, l'exercice aérobie seul a substantiellement amélioré les troubles cognitifs, réduit la charge en plaques Aβ, supprimé la neuroinflammation et amélioré l'intégrité mitochondriale ainsi que la fonction bioénergétique. Fait notable, l'exercice a maintenu l'homéostasie du NAD+ hippocampique même dans des conditions d'inhibition de la NAMPT, ce qui suggère que l'exercice active des voies de biosynthèse alternatives ou compensatoires du NAD+.

L'intervention combinée exercice + FK866 a surpassé l'exercice seul sur plusieurs indices spécifiques : les marqueurs de la pathologie Aβ, la signalisation neuroinflammmatoire, les paramètres de stress oxydatif et les indicateurs de dommages mitochondriaux ont montré une amélioration supplémentaire. Sur le plan mécanistique, ces bénéfices additifs semblaient liés à la régulation à la hausse de NMNAT3 (une enzyme alternative de biosynthèse du NAD+), ainsi qu'à la réduction de l'expression de CD38 et de PARP1, deux enzymes majeures consommatrices de NAD+ qui provoquent la déplétion neuroinflammmatoire en NAD+ dans le cerveau atteint de MA.

Ces résultats établissent l'exercice aérobie comme une intervention physiologique systémique capable de maintenir la résilience métabolique du NAD+, créant ainsi un environnement permissif dans lequel l'inhibition de la NAMPT peut exercer des effets anti-inflammatoires sans aggraver les déficits mitochondriaux ou énergétiques. L'étude fournit une justification mécanistique à la combinaison de l'exercice avec des interventions pharmacologiques ciblées dans les stratégies de traitement de la MA, bien que la transposition à des patients humains nécessite des investigations complémentaires.