Le peptide d'exercice MOTS-c bloque une voie clé de la fibrose dans les cœurs diabétiques

La cardiomyopathie diabétique (CMD) touche des centaines de millions de personnes atteintes de diabète de type 2 dans le monde, évoluant par fibrose myocardique vers l'insuffisance cardiaque. Bien que l'exercice aérobie soit une intervention cardioprotectrice bien établie, l'observance demeure un obstacle clinique majeur. Le MOTS-c, un peptide mitochondrial de 16 acides aminés qui circule de manière systémique et dont le taux augmente lors de l'activité physique, a été proposé comme mimétique de l'exercice doté de propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Cette étude a cherché à caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels l'exercice aérobie et le MOTS-c atténuent tous deux la fibrose cardiaque dans un modèle de diabète de type 2 chez le rat.

Soixante rats mâles Sprague-Dawley ont été répartis en cinq groupes : témoins sains (C), diabétiques non traités (D), diabétiques avec exercice (DE), diabétiques avec injection de MOTS-c (DM), et diabétiques avec les deux interventions combinées (DME). Le diabète a été induit par sept semaines d'alimentation hyperlipidique suivies d'une injection intrapéritonéale unique de streptozotocine (30 mg/kg). Les groupes soumis à l'exercice ont effectué une course sur tapis roulant à 15 m/min pendant une heure par jour, cinq jours par semaine pendant huit semaines. Les groupes MOTS-c ont reçu 0,5 mg/kg par voie intrapéritonéale cinq fois par semaine sur la même période. Les critères d'évaluation comprenaient la glycémie à jeun, l'insulinémie, l'HOMA-IR, les bilans lipidiques, l'échocardiographie, les colorations histologiques (HE et Masson), ainsi qu'un séquençage du transcriptome cardiaque intégral suivi d'une analyse d'enrichissement fonctionnel et d'une validation des voies aux niveaux ARNm et protéique.

Les rats diabétiques présentaient une glycémie à jeun, des triglycérides, un LDL-C et un HOMA-IR significativement élevés, associés à une réduction du HDL-C. L'échocardiographie a confirmé une altération de la fonction systolique (réduction de la fraction d'éjection et de la fraction de raccourcissement) et diastolique (réduction du rapport E/A). La coloration de Masson a mis en évidence une accumulation marquée de collagène dans le groupe D. Les trois interventions — exercice, MOTS-c et leur combinaison — ont significativement inversé ces déficits métaboliques et fonctionnels, le groupe combiné DME affichant globalement les améliorations les plus prononcées. L'histologie a confirmé la réduction de la fibrose interstitielle dans l'ensemble des groupes d'intervention.

Le profilage transcriptomique constituait le cœur mécanistique de l'étude. L'analyse de l'expression différentielle des gènes a identifié THBS1 (Thrombospondine-1) comme le gène le plus significativement surexprimé dans les cœurs diabétiques, avec une sous-expression notable après traitement par l'exercice et le MOTS-c. THBS1 est un activateur connu du TGF-β latent, principal moteur de la fibrose cardiaque. L'analyse des voies de signalisation a confirmé la suppression de l'axe THBS1/TGF-β, avec des réductions en aval des marqueurs pro-fibrotiques incluant le collagène de types I et III aux niveaux ARNm et protéique. Ces résultats suggèrent que l'exercice aérobie et le MOTS-c convergent vers un frein moléculaire commun appliqué à la signalisation fibrogénique.

Ces résultats positionnent THBS1 comme une cible thérapeutique exploitable dans la CMD et élèvent le MOTS-c au rang de mimétique de l'exercice cliniquement pertinent. L'étude fournit une justification mécanistique au développement pharmacologique de thérapies à base de MOTS-c pour les patients dans l'incapacité de pratiquer une activité physique suffisante. Toutefois, ces travaux se limitent à un modèle animal et à une fenêtre d'intervention courte, et la transposition à l'humain nécessitera une optimisation rigoureuse des doses ainsi qu'un profilage de sécurité approfondi.