L'estradiol associé à la progestérone micronisée offre une hormonothérapie ménopausique plus sûre et plus naturelle

La ménopause affecte les femmes pendant environ un tiers de leur espérance de vie, entraînant des symptômes vasomoteurs, des perturbations du sommeil, des troubles cognitifs, un syndrome génito-urinaire, une perte osseuse, ainsi qu'un risque cardiovasculaire et neurodégénératif à long terme. Le THS est le traitement le plus efficace, mais les inquiétudes suscitées par l'essai Women's Health Initiative (WHI) de 2002 — qui utilisait des œstrogènes équins conjugués (CEE) associés à l'acétate de médroxyprogrestérone (MPA), une combinaison qui n'est plus standard en Europe — ont conduit à un abandon massif du THS. Cette revue narrative de 2025 a évalué de manière systématique 103 articles afin d'actualiser les données probantes sur le THS bioidentique à base de 17β-estradiol (E2) et de progestérone micronisée (P4).

Sur le plan de la sécurité endométriale, l'essai REPLENISH a démontré que la combinaison continue 1 mg E2/100 mg P4 maintenait le taux d'hyperplasie endométriale en dessous de 1 % à un an, satisfaisant ainsi aux critères de la FDA. L'essai PEPI et d'autres études randomisées ont confirmé que la P4 à 200 mg est aussi efficace que les progestatifs synthétiques (MPA, didrogestérone, acétate de nomégestrol) pour contrôler l'épaisseur endométriale et le risque d'hyperplasie. Concernant les saignements utérins, le comprimé oral 1 mg E2/100 mg P4 a présenté un profil de saignement plus favorable que la plupart des autres formulations, bien que l'association E2 transdermique et P4 orale ait été associée à des saignements irréguliers légèrement plus fréquents que certains progestatifs.

Pour les événements cardiovasculaires et thrombotiques, de grandes études observationnelles (ESTHER, E3N, MEVE) ainsi qu'une étude de cohorte rétrospective de 2023 ont systématiquement montré que E2/P4 est associé à un risque de TEV nettement inférieur à celui de CEE/MPA. Les œstrogènes oraux doublent approximativement le risque de TEV (RR ~1,9), tandis que l'estradiol transdermique ne confère aucune augmentation du risque (RR ~1). La P4 n'affecte pas défavorablement les paramètres de la coagulation (sensibilité à la protéine C activée, prothrombine, génération de thrombine), contrairement aux progestatifs dérivés des norpregnanes. Sur le plan lipidique, le THS améliore généralement le ratio LDL/HDL ; l'E2 transdermique évite l'élévation des triglycérides observée avec les voies orales. La revue note également une « hypothèse de la fenêtre temporelle » potentiellement cardioprotectrice — un THS initié dans les 10 ans suivant la ménopause ou avant l'âge de 60 ans pourrait réduire le risque de maladie coronarienne, ce qui est cohérent avec les données observationnelles montrant une réduction de l'épaisseur intima-média carotidienne et du score calcique coronarien lors d'une utilisation précoce de l'E2.

Concernant le cancer du sein, de grandes données prospectives (E3N, Million Women Study) distinguent E2/P4 des schémas contenant des progestatifs synthétiques. L'E2 seul est associé à peu ou pas d'augmentation du risque de cancer du sein. L'association E2 et P4 n'a montré aucune augmentation significative du risque dans la cohorte E3N (RR ~1,0), tandis que les progestatifs synthétiques augmentaient substantiellement ce risque. La revue attribue cette différence à l'absence d'activation par la P4 des voies des facteurs de croissance (par ex., EGFR, HER2) que les progestatifs synthétiques stimulent dans le tissu mammaire.

Sur le plan de la santé osseuse, l'E2 supprime l'activité des ostéoclastes via la modulation de RANK-L et stimule les ostéoblastes ; le THS est associé à une réduction du risque de fractures (vertébrales et de la hanche). La P4 pourrait en outre stimuler la différenciation des ostéoblastes via son propre récepteur. Sur le plan cognitif, les œstrogènes soutiennent la survie neuronale, la plasticité synaptique et la synthèse des neurotransmetteurs ; l'hypothèse de la « fenêtre critique » suggère que les bénéfices neuroprotecteurs sont les plus importants lorsque le THS est initié près du début de la ménopause. La P4 ajoute des effets anxiolytiques et sédatifs via la modulation du récepteur GABA-A par son métabolite neuroactif, l'alloprégnanolone. Dans l'ensemble, le THS E2/P4 améliore significativement les symptômes vasomoteurs, le sommeil, l'humeur, la fonction sexuelle et la qualité de vie.