L'enzyme épigénétique NSD2 favorise la propagation du cancer du sein par l'activation de l'autophagie

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est le sous-type de cancer du sein le plus agressif, dépourvu de récepteurs hormonaux ciblables et d'amplification de HER2. Environ 46 % des patientes développent des métastases à distance dans les trois ans suivant le diagnostic, et la survie médiane après métastase n'est que de 13 mois — ce qui rend urgente l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux mécanismes. Cette étude s'est concentrée sur la régulation épigénétique de l'autophagie en tant que moteur de la progression du TNBC.

Les chercheurs ont découvert que NSD2 (également appelé WHSC1 ou MMSET), une histone méthyltransférase responsable de la di-méthylation de la lysine 36 sur l'histone H3 (H3K36me2), est significativement surexprimé dans les lignées cellulaires de TNBC et dans les tissus tumoraux primaires, par rapport aux tissus mammaires normaux et aux cancers du sein à récepteurs positifs. L'analyse de 114 échantillons tumoraux a montré que la surexpression de NSD2 était corrélée à un grade histologique élevé et à une augmentation des métastases ganglionnaires. Les analyses de survie TCGA et GEPIA ont confirmé qu'une expression élevée de NSD2 prédit une mauvaise survie globale. L'hypoxie tumorale a été identifiée comme un facteur déclencheur en amont : HIF1A active transcriptionnellement NSD2, et l'inhibition de HIF1A par shRNA ou par la petite molécule LW6 réduit l'expression de NSD2 dans les cellules TNBC.

À l'aide de l'extinction par shRNA et de la surexpression ectopique dans les lignées cellulaires de TNBC MDA-MB-231 et BT549, l'équipe a démontré que NSD2 est à la fois nécessaire et suffisant pour favoriser l'invasion, la migration et la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), notamment les modifications de CDH2/N-cadhérine et de FN1/fibronectine. Des essais d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) ont établi que NSD2 dépose directement H3K36me2 au niveau du promoteur du gène ULK1, activant ainsi sa transcription. ULK1 est la kinase initiatrice principale de l'autophagie ; sa régulation à la hausse par NSD2 a augmenté la formation d'autophagosomes, la maturation des autophagosomes et le flux autophagique dans les cellules TNBC. Des expériences de sauvetage ont confirmé que la réexpression de ULK1 restaurait les phénotypes invasif et autophagique perdus lors de l'extinction de NSD2, plaçant ainsi ULK1 fonctionnellement en aval de NSD2.

In vivo, l'extinction de NSD2 a supprimé la croissance tumorale et les métastases pulmonaires dans des modèles murins de xénogreffe et d'injection dans la veine caudale. L'inhibition pharmacologique de NSD2 par deux petites molécules — MS159 et MCTP-39 — a reproduit les effets de l'extinction génétique, réduisant les niveaux de H3K36me2, l'expression de ULK1, le flux autophagique et la capacité métastatique, aussi bien en culture cellulaire que chez les animaux vivants, sans toxicité sévère apparente. Ces résultats établissent un axe de signalisation linéaire NSD2→H3K36me2→ULK1→autophagie→métastase dans le TNBC.

Cette étude apporte des preuves convaincantes que le contrôle épigénétique de l'autophagie est un mécanisme clé sous-tendant l'agressivité du TNBC. En reliant directement la méthylation des histones à la machinerie d'initiation de l'autophagie, elle ouvre une nouvelle piste thérapeutique : les inhibiteurs de NSD2 pourraient simultanément supprimer l'autophagie et les métastases. L'identification de HIF1A comme régulateur en amont suggère également que les microenvironnements tumoraux hypoxiques reprogramment activement les mécanismes épigénétiques pour favoriser la dissémination cancéreuse.