La graisse épicardique sabote les lymphatiques cardiaques via l'acide kynurénique, favorisant la fibrillation auriculaire

La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie cardiaque soutenue la plus fréquente et reste difficile à traiter, avec des taux de succès de l'ablation par cathéter de seulement 59–71 % dans les cas persistants. La réflexion actuelle se concentre principalement sur la fibrose atriale, mais cet article soutient que la lymphangiogenèse cardiaque altérée est un facteur en amont, sous-estimé, de la pathogenèse de la FA.

Les chercheurs ont analysé des biopsies de l'appendice auriculaire gauche (AAG) provenant de 42 patients : 16 en rythme sinusal, 13 atteints de FA paroxystique et 13 atteints de FA persistante. Ils ont mis en évidence une réduction progressive et graduée de l'expression des gènes liés à la lymphangiogenèse (LYVE1, PROX1, VEGFC, VEGFR3), corrélée à la sévérité de la FA, ainsi qu'une diminution de la densité des vaisseaux lymphatiques à l'histologie. Les marqueurs de l'angiogenèse et de l'inflammation ont présenté un profil biphasique, avec un pic dans la FA paroxystique avant de décliner, tandis que les protéines de l'inflammasome NLRP3 étaient élevées dans la FA persistante, en cohérence avec les rapports antérieurs.

Sur le plan mécanistique, l'équipe a identifié l'acide kynurénique — un métabolite de la voie du tryptophane — comme le principal facteur paracrine sécrété par le tissu adipeux épicardique (TAE) des patients atteints de FA. À l'aide d'un profilage métabolomique des milieux conditionnés par le TAE, ils ont montré que l'acide kynurénique était significativement enrichi dans les échantillons dérivés de patients en FA. En agissant via le récepteur GPR35 sur les cellules endothéliales lymphatiques (CEL), l'acide kynurénique perturbe le métabolisme cellulaire et l'homéostasie mitochondriale, induisant en fin de compte une transition endothélio-mésenchymateuse (TEM) — un processus qui convertit des cellules endothéliales fonctionnelles en cellules de type fibroblaste, compromettant l'intégrité vasculaire. Un système de culture organotypique a confirmé que les facteurs dérivés du TAE inhibent directement la formation des vaisseaux lymphatiques, et cet effet a été restauré par le blocage du GPR35.

In vivo, des modèles murins mâles d'hypertension induite par l'angiotensine II et de régime riche en graisses ont tous deux démontré que la dysfonction lymphatique amplifie la susceptibilité à la FA. La restauration thérapeutique de la lymphangiogenèse par administration de VEGF-C a nettement atténué l'inductibilité de la FA. Fait crucial, le traitement par LY3437943 — un nouvel agoniste triple des récepteurs GIP, GLP-1 et glucagon, actuellement en développement clinique — a réduit le poids corporel, diminué la sécrétion d'acide kynurénique par le TAE et restauré la densité lymphatique atriale, entraînant une réduction significative de la charge en FA. Cela positionne la pharmacothérapie visant la perte de poids comme une intervention à double mécanisme, agissant à la fois sur l'inflammation du tissu adipeux et sur la restauration lymphatique.

Ces résultats recadrent la physiopathologie de la FA en plaçant la dysfonction lymphatique — et pas seulement la fibrose — au cœur de la progression de la maladie. L'axe TAE→acide kynurénique→GPR35→dysfonction des CEL→TEM représente une voie nouvelle, susceptible d'être ciblée sur le plan thérapeutique. Les limites incluent le recours à des modèles murins exclusivement mâles, la nature transversale de l'analyse des tissus humains et la nécessité d'études de validation clinique à plus grande échelle. Ces travaux ouvrent néanmoins des perspectives pour les thérapies lymphangiogéniques et plaident en faveur de stratégies ciblant agressivement le TAE dans la prise en charge de la FA.