Des hybrides anticorps-lectine modifiés libèrent les cellules immunitaires contre le cancer en bloquant les points de contrôle glucidiques

Le blocage des points de contrôle immunitaires a transformé l'oncologie, mais moins de 20 % des patients traités répondent, et un quart des répondeurs développent une résistance. Les cellules cancéreuses présentent souvent des glycanes modifiés, riches en acide sialique, qui se lient aux récepteurs Siglec inhibiteurs des cellules immunitaires et forment des « points de contrôle glyco-immunitaires ». Ceux-ci se sont révélés difficiles à cibler par des médicaments : les anticorps anti-glycanes de haute qualité sont rares, les ligands des lectines sont souvent multiples et mal définis, et les leurres de lectines fusionnées à un Fc se lient trop faiblement (µM–mM) pour fonctionner comme agents thérapeutiques.

Les auteurs ont conçu des chimères anticorps-lectine (AbLecs). Grâce à l'ingénierie Fc de type « knobs-into-holes », ils ont co-exprimé les chaînes lourde et légère du trastuzumab avec Siglec-7-Fc ou Siglec-9-Fc, produisant des molécules hétérotrimériques (T7 et T9) dans une seule culture. Le bras anticorps de haute affinité ancre la molécule à HER2 à la surface de la cellule, créant une concentration locale élevée qui permet au bras Siglec, de faible affinité, de se lier aux sialoglycanes présents sur la même cellule. Les auteurs ont confirmé l'assemblage par SDS-PAGE, western blot et spectrométrie de masse, et ont mesuré des températures de fusion de 55 à 60 °C.

Les AbLecs se liaient aux cellules HER2+ avec une affinité apparente de l'ordre du nanomolaire bas, similaire à celle du trastuzumab, alors que les leurres Siglec-Fc seuls se liaient à peine. Les AbLecs mutés sur l'arginine présentaient une liaison environ 2 à 3 fois plus faible, ce qui montre que l'interaction avec les glycanes y contribue. Les AbLecs bloquaient sélectivement la liaison de leur leurre Siglec apparenté, presque jusqu'aux niveaux observés après traitement par sialidase. T7 entrait aussi en compétition avec un anticorps pour l'épitope de Siglec-7 sur CD43. Un modèle computationnel guidé par la structure a estimé que T7 délivre les domaines de liaison de Siglec-7 environ 400 fois plus efficacement que Siglec-7-Fc, et fait passer Siglec-7-Fc d'une liaison bivalente à une liaison majoritairement monovalente, ce qui pourrait perturber le regroupement des Siglec et la signalisation inhibitrice.

Sur le plan fonctionnel, les AbLecs ont augmenté la phagocytose par des macrophages humains primaires ainsi que la cytotoxicité des cellules NK et des granulocytes, au-delà du trastuzumab, chez plusieurs donneurs et dans plusieurs lignées cellulaires. L'activité dépendait de HER2 et des récepteurs Fcγ, et l'amélioration disparaissait lorsque le Siglec ciblé était bloqué ou lorsque les ligands des Siglec étaient éliminés par la sialidase, ce qui appuie un double mécanisme : fonction effectrice de l'anticorps et blocage du point de contrôle glyco-immunitaire. Dans un modèle murin humanisé et immunocompétent (Siglec-7/9 et FcγR humains, orthologues murins invalidés) avec des métastases pulmonaires B16D5-HER2, les AbLecs ont réduit la charge tumorale. Les auteurs rapportent que la plateforme s'étend à d'autres antigènes (HER2, CD20, EGFR) et à des conceptions de double blocage combinant PD-1/PD-L1, CD47/SIRPα ou le ciblage de la galectine-9, avec une synergie par rapport aux points de contrôle établis.

Mises en garde : ces travaux sont précliniques, le texte fourni est tronqué avant la présentation complète des données in vivo, de combinaison et de double blocage, et la sécurité clinique, la pharmacocinétique et l'immunogénicité n'ont pas encore été testées.