La protéine endothéliale FUNDC1 favorise la progression de l'obésité vers le diabète via la signalisation ET-1

Les maladies cardiovasculaires et métaboliques sont étroitement liées, mais les mécanismes moléculaires précis par lesquels la dysfonction endothéliale vasculaire entraîne une maladie métabolique systémique sont restés difficiles à élucider. Cette étude comble cette lacune en mettant au jour un nouvel axe de signalisation dans les cellules endothéliales (CE), centré sur la protéine mitochondriale FUNDC1 (FUN14 domain-containing protein 1).

À l'aide d'un modèle murin soumis à un régime riche en graisses (HFD), les chercheurs ont d'abord établi que la dysfonction endothéliale précède la résistance à l'insuline — apparaissant dès 2 mois de régime HFD, avant que des marqueurs métaboliques systémiques tels que la glycémie à jeun, les triglycérides ou la sensibilité à l'insuline ne soient significativement modifiés. Fait notable, l'expression protéique de FUNDC1 dans les CE du tissu adipeux a suivi un profil biphasique : une exposition précoce au régime HFD a réduit la protéine FUNDC1 (possiblement via une dégradation accrue), tandis qu'un régime HFD prolongé a significativement augmenté à la fois l'ARNm et la protéine FUNDC1. Un profil parallèle a été observé dans des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine (HUVECs) traitées à l'acide palmitique pendant 7 jours.

Pour déterminer le rôle causal de FUNDC1, l'équipe a généré des souris présentant un knockout de Fundc1 spécifique aux cellules endothéliales (Fundc1f/Y Cdh5+). Ces souris étaient substantiellement protégées contre l'obésité induite par le régime HFD, la résistance à l'insuline, l'expansion du tissu adipeux et la dysfonction métabolique, par rapport aux souris témoins. Sur le plan mécanistique, l'étude a révélé que la surcharge nutritionnelle favorise l'export nucléaire de l'isoforme longue de SIRT3 (SIRT3-L) — une désacétylase mitochondriale — vers les mitochondries, via une interaction dépendante de FUNDC1. Dans le noyau, SIRT3-L supprime normalement le facteur de transcription GATA2 en favorisant sa dégradation. Lorsque SIRT3-L est transféré vers les mitochondries par FUNDC1, GATA2 est désinhibé et régule positivement par voie transcriptionnelle l'endothéline-1 (ET-1). L'ET-1 est un puissant vasoconstricteur connu pour altérer l'adipogenèse, favoriser le dysfonctionnement des adipocytes et induire une résistance à l'insuline. La perte de FUNDC1 retient SIRT3-L dans le noyau, maintenant la dégradation de GATA2 et réduisant la production d'ET-1 — préservant ainsi l'homéostasie métabolique.

La pertinence translationnelle a été renforcée par des données issues de patients humains obèses et diabétiques de type 2, chez qui l'expression endothéliale de FUNDC1 était positivement corrélée aux taux circulants d'ET-1, validant dans un contexte clinique les résultats obtenus sur le modèle murin. De plus, le retrait des CE CD31+ des fractions vasculaires stromales a réduit les taux de différenciation des adipocytes et modifié la sensibilité à l'insuline, confirmant que les CE jouent un rôle paracrine actif dans la biologie du tissu adipeux.

Ces travaux positionnent FUNDC1 endothélial comme un intégrateur central de la signalisation du stress mitochondrial et des maladies métaboliques systémiques, offrant une explication mécanistique de la façon dont la dysfonction vasculaire peut activement favoriser — plutôt que simplement refléter — la progression de l'obésité vers le diabète de type 2.