L'inhibition combinée de WEE1 et de JAK s'avère prometteuse contre les leucémies et lymphomes T agressifs

La plupart des leucémies et lymphomes T matures (mTCL), y compris les lymphomes T périphériques, la leucémie/lymphome T de l'adulte et la leucémie prolymphocytaire T (T-PLL), ont un pronostic défavorable. La chimiothérapie à base d'anthracyclines ou l'alemtuzumab ne guérissent qu'une minorité de patients, et la maladie en rechute est particulièrement difficile à traiter. Des stratégies mieux guidées sur le plan moléculaire sont donc nécessaires de toute urgence.

L'équipe a constitué une base de données d'altérations génétiques provenant de 1 825 patients répartis en 10 sous-types de mTCL, compilées à partir de publications de référence. Elle l'a annotée avec l'outil MTB-Report, un système bioinformatique développé à Göttingen pour soutenir les tumor boards moléculaires. *TET2* était le gène le plus fréquemment muté (19 %), suivi de *TP53*, et les gènes de la voie JAK/STAT (*STAT3*, *STAT5B*, *JAK1*, *JAK3*) étaient fréquemment altérés. L'outil a identifié des traitements potentiels pour 60 % des patients, en recommandant 438 composés répartis en 76 classes de médicaments. Les inhibiteurs de WEE1 se sont distingués comme suggestion dans tous les sous-types.

Soixante-dix médicaments candidats ont été testés sur 22 lignées cellulaires de mTCL caractérisées génétiquement. Les réponses étaient hétérogènes, avec des résultats attendus comme l'activité du crizotinib dans le lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif. Les inhibiteurs de WEE1 (adavosertib) et de CHK1 (rabusertib) étaient cytotoxiques dans 20 lignées sur 22, ce que confirmait un criblage CRISPR pangénomique antérieur. L'adavosertib a provoqué une accumulation en G2/M, une entrée prématurée en mitose, une réduction de la phosphorylation de CDC2 Tyr15, ainsi qu'une augmentation de γH2AX et de phospho-RPA32, signes d'un stress de réplication et de lésions de l'ADN. La sensibilité ne dépendait pas du statut de *TP53*, mais était plus élevée dans les cellules présentant des altérations délétères des gènes de la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) (*ATM*, *NBN*, *ATR*, *CHEK1*, *RPA1*, *RPA2*).

Dans les criblages de combinaisons, le ruxolitinib était le partenaire le plus robuste de l'adavosertib, avec une synergie dans 3 lignées sur 4 et dans environ deux tiers des 11 lignées testées. La synergie était la plus forte dans les lignées présentant des altérations activatrices de *JAK1/2/3* ou une phosphorylation de STAT3. Le ruxolitinib a réprimé les ensembles de gènes du cycle cellulaire, de la réplication de l'ADN et de la DDR, induit p27 et un arrêt partiel en G1, et la combinaison a augmenté la mort cellulaire dans les phases G1 et S. Le profilage BH3 a montré une augmentation de la sensibilisation à l'apoptose (« priming ») et une libération accrue de cytochrome c avec la combinaison. La section méthodes décrit également un modèle de xénogreffe MyLa et des tests ex vivo sur 13 échantillons de patients atteints de T-PLL, et le résumé rapporte une synergie dans des échantillons primaires de T-PLL.

Ce travail offre une feuille de route pour tester l'association d'un inhibiteur de WEE1 et d'un inhibiteur de JAK chez les patients présentant une signalisation JAK/STAT altérée. Parmi les réserves : le recours à des lignées cellulaires, la petite taille des échantillons pour les travaux ex vivo et l'absence de données cliniques. Le texte fourni est tronqué ; les résultats in vivo et ceux sur échantillons primaires ne peuvent donc pas être pleinement évalués ici.