DRAM1 protège une protéine de fusion clé pour favoriser la dissémination du cancer via l'autophagie

L'autophagie — la voie de self-digestion cellulaire — nécessite la fusion des autophagosomes avec les lysosomes pour achever la dégradation du cargo. Cette fusion dépend du complexe SNARE formé par STX17, SNAP29 et VAMP8. Bien que VAMP8 soit essentiel à cette étape, la façon dont son abondance sur les lysosomes est régulée était mal comprise. Cette étude comble cette lacune en identifiant DRAM1 comme un nouveau partenaire de liaison et stabilisateur de VAMP8.

À l'aide de co-immunoprécipitations, d'essais de ligation de proximité et d'expériences de cartographie de domaines, les chercheurs ont montré que DRAM1 interagit directement avec VAMP8 au niveau des résidus 66–100. Cette interaction est renforcée lors de l'induction de l'autophagie (par exemple, par la privation nutritive ou le traitement à la rapamycine). De manière cruciale, DRAM1 entre en compétition avec la E3 ubiquitine ligase STUB1/CHIP pour la liaison à VAMP8, protégeant les lysines 68, 72 et 75 de l'ubiquitination et empêchant ainsi la dégradation protéasomale de VAMP8 lysosomal.

La conséquence fonctionnelle est un complexe SNARE STX17-SNAP29-VAMP8 plus stable, une formation d'autolysosomes améliorée et un flux autophagique accru. Dans des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire (CHC), une expression élevée de DRAM1 était corrélée à des niveaux plus élevés de VAMP8 et à une activité autophagique plus importante. La surexpression de DRAM1 a favorisé l'extravasation des cellules de CHC à travers les barrières endothéliales in vitro, et a accéléré la colonisation métastatique dans des modèles murins d'injection dans la veine caudale et dans des modèles de xénogreffe chez le poisson zèbre. À l'inverse, la déplétion de DRAM1 a altéré le flux autophagique et réduit le potentiel métastatique.

De manière importante, l'invalidation génétique d'ATG5 ou d'ATG7 — deux gènes essentiels à la biogenèse des autophagosomes — a complètement aboli les effets pro-métastatiques de DRAM1. Ce mécanisme dépendant de l'autophagie suggère que DRAM1 n'agit pas simplement comme un oncogène générique, mais exploite plutôt la machinerie autophagique pour faciliter la dissémination cancéreuse, possiblement en permettant aux cellules tumorales de survivre aux contraintes mécaniques et immunitaires de l'intravasation et de l'extravasation.

Ces résultats positionnent DRAM1 comme une cible thérapeutique potentielle pour les métastases de CHC dépendantes de l'autophagie. L'inhibition de l'interaction DRAM1-VAMP8, ou le blocage de DRAM1 lui-même, pourrait altérer le flux autophagique spécifiquement dans les cellules cancéreuses en cours de métastase sans nécessairement perturber l'autophagie basale dans les tissus sains — une distinction aux implications thérapeutiques significatives.