Le profilage de la méthylation de l'ADN classe le neuroblastome en trois sous-types cliniquement distincts

Le neuroblastome est l'un des cancers pédiatriques les plus hétérogènes sur le plan clinique, allant de tumeurs à régression spontanée à des maladies agressives à haut risque dont la mortalité dépasse 50 %. La stratification du risque repose actuellement sur l'âge, le stade de la maladie, l'amplification de MYCN et le statut de délétion 11q. Des données récentes suggèrent que les mécanismes de maintien des télomères (TMM) — qu'il s'agisse de la réactivation de TERT ou de la voie d'allongement alternatif des télomères (ALT) — constituent de puissants facteurs pronostiques indépendants. Cette étude a évalué si un classificateur basé sur la méthylation de l'ADN pouvait stratifier le neuroblastome en sous-groupes moléculaires pertinents sur le plan clinique.

Les investigateurs ont appliqué le classificateur Molecular Neuropathology (MNP) v12.5 à deux cohortes : une cohorte suédoise locale de 90 tumeurs et 213 échantillons accessibles au public provenant de la base de données américaine Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET). Des puces de méthylation (Illumina 450K/EPIC) ont été utilisées, et des scores calibrés (CS) ont déterminé une classification fiable (CS ≥ 0,9), une association (CS 0,3–0,89) ou l'absence de correspondance (CS < 0,3). Les résultats du classificateur ont été corrélés avec des altérations génomiques — incluant l'amplification de MYCN, les réarrangements de TERT, les mutations d'ATRX, les marqueurs ALT (c-circles) et les altérations du nombre de copies chromosomiques — ainsi qu'avec les données de survie des patients.

Au niveau de la superfamille, 90 % des 303 échantillons ont été classifiés en tant que neuroblastome avec un degré de confiance élevé. Au niveau des sous-classes, environ 66 % ont atteint une classification fiable : type MYCN, ALT/TERT TMM positif ou TMM négatif. La validation génomique dans la cohorte locale a confirmé que tous les cas classifiés TMM positifs pour lesquels des données étaient disponibles présentaient des altérations de TERT ou d'ATRX, ou une positivité aux c-circles. Notamment, certaines tumeurs avec réarrangement de TERT ont été classifiées comme type MYCN plutôt que TMM positives, ce qui suggère que les profils de méthylation induits par l'amplification de MYCN peuvent supplanter ou chevaucher les signatures épigénétiques associées à TERT. Un sous-ensemble de cas de type MYCN était dépourvu d'amplification génomique évidente de MYCN, impliquant potentiellement des mutations activatrices d'ALK comme facteurs déterminants d'un paysage de méthylation similaire.

L'analyse de survie a montré que les patients de type MYCN et ALT/TERT TMM positifs présentaient des pronostics comparablement défavorables, tous deux significativement moins bons que ceux du groupe TMM négatif. Les puces de méthylation ont également permis d'inférer les altérations du nombre de copies chromosomiques : la délétion 1p et le gain 17q étaient enrichis dans les tumeurs de type MYCN, tandis que des combinaisons de perte 11q, perte 3p, gain 7q et gain 17q caractérisaient les cas TMM positifs. Cela ouvre la possibilité que les puces de méthylation puissent remplacer ou compléter les puces SNP pour le profilage génomique standard.

Bien que le classificateur ait démontré de bonnes performances globales, environ 34 % des échantillons n'ont pas atteint une attribution fiable de sous-classe, et des discordances entre les caractéristiques génomiques et la classification par méthylation ont été observées dans une minorité non négligeable de cas. Les auteurs reconnaissent les limites inhérentes à l'étude, notamment les différences de composition entre cohortes, la variabilité des plateformes de puces et l'absence de données TMM complètes pour l'ensemble des échantillons. Néanmoins, cette étude établit la classification basée sur la méthylation de l'ADN comme un outil de diagnostic moléculaire prometteur pour le neuroblastome, avec le potentiel d'intégrer le statut TMM, les altérations du nombre de copies et la stratification du risque en un seul test.