Les graisses alimentaires à chaîne impaire reproduisent une maladie neurométabolique rare chez la souris

L'acidurie glutarique de type 1 (AG1) est une maladie autosomique récessive rare causée par un déficit en glutaryl-CoA déshydrogénase (GCDH), une enzyme mitochondriale. En l'absence de GCDH fonctionnelle, le glutaryl-CoA — un intermédiaire de la dégradation de la lysine et du tryptophane — s'accumule, générant des métabolites toxiques — l'acide glutarique, l'acide 3-hydroxyglutarique et la glutarylcarnitine — susceptibles de provoquer des lésions cérébrales striatales irréversibles lors de crises cataboliques dans l'enfance. Malgré le dépistage néonatal et la restriction alimentaire en lysine, environ 25 % des patients atteints d'AG1 développent tout de même une atteinte neurologique, ce qui pointe vers des mécanismes physiopathologiques encore incomplètement compris.

Cette étude a testé l'hypothèse selon laquelle les acides dicarboxyliques (ADC) à chaîne impaire, produits de manière endogène par la peroxydation lipidique et la ω-oxydation des acides gras, contribueraient à la charge en métabolites de l'AG1 en générant du glutaryl-CoA via la β-oxydation peroxysomale. Les chercheurs ont administré par voie orale l'ADC à 11 carbones — l'acide undécanedioïque (DC11) — à des souris de type sauvage pendant 10 jours, à raison de 10 % p/p dans leur alimentation standard. Des analyses métaboliques exhaustives de l'urine, du sang, du foie et d'autres tissus ont été réalisées, ainsi que des expériences sur cellules HEK-293 et des dosages enzymatiques biochimiques.

L'administration de DC11 a produit un phénotype biochimique frappant, similaire à celui de l'AG1, chez des souris de type sauvage : l'acide glutarique urinaire, l'acide 3-hydroxyglutarique urinaire et la glutarylcarnitine sanguine ont tous augmenté de manière spectaculaire, reproduisant fidèlement la triade diagnostique de l'AG1. Les études mécanistiques ont confirmé que le DC11 subit une β-oxydation peroxysomale séquentielle, perdant deux carbones à chaque cycle jusqu'à former le glutaryl-CoA à 5 carbones. L'acide glutarique libéré par les peroxysomes est ensuite réactivé en glutaryl-CoA dans les mitochondries par l'enzyme SUGCT (succinyl-CoA:glutarate-CoA transférase), devenant ainsi un substrat pour la GCDH. De manière significative, les souris déficientes en SUGCT ne présentaient pas la même accumulation de métabolites, confirmant le rôle de SUGCT comme maillon essentiel reliant le métabolisme peroxysomique et mitochondrial du DC5. Les chercheurs ont également démontré que l'enzyme peroxysomale ACOX1 peut traiter le DC5-CoA, et que la glutarylation des protéines — une modification post-traductionnelle induite par l'élévation du glutaryl-CoA — était significativement augmentée dans les mitochondries et les peroxysomes hépatiques des souris recevant du DC11.

Malgré un phénotype biochimique robuste, les souris traitées au DC11 ne présentaient aucune anomalie neurologique aux tests comportementaux, et les métabolites cérébraux n'étaient pas affectés, ce qui suggère que le cerveau est protégé de cette charge métabolique périphérique dans des conditions normales. Ce constat est parallèle à la situation observée chez les patients atteints d'AG1, chez lesquels les crises neurologiques sont déclenchées spécifiquement lors d'états cataboliques, et non de manière continue.

Ces résultats ont des implications importantes pour la compréhension de la pathogenèse de l'AG1. Les états cataboliques tels que le jeûne, la fièvre ou la maladie induisent fortement la ω-oxydation des acides gras, ce qui augmenterait la production d'ADC à chaîne impaire et, par conséquent, élèverait la charge mitochondriale en glutaryl-CoA précisément au moment où les patients déficients en GCDH sont les plus vulnérables. Cet axe métabolique peroxysome-mitochondrie représente un contributeur jusqu'alors méconnu à la sévérité de l'AG1 et pourrait expliquer pourquoi certains patients souffrent de crises malgré leur adhésion à un régime pauvre en lysine.