Le récepteur des graisses alimentaires RXRα dans les cellules intestinales déclenche l'inflammation de la maladie de Crohn

La prévalence de la maladie de Crohn (MC) a fortement augmenté avec la mondialisation des habitudes alimentaires occidentales, notamment la consommation accrue d'acides gras à longue chaîne tels que les acides gras polyinsaturés (AGPI) oméga-3 et oméga-6. Malgré les liens épidémiologiques entre l'apport en graisses et le risque de MC, les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels l'intestin détecte ces lipides et convertit ce signal en inflammation sont restés mal compris.

À l'aide du séquençage en vrac de l'ARN réalisé sur 141 échantillons d'iléon provenant de 120 patients atteints de MC dans la cohorte de découverte IBDome, et validé dans une cohorte indépendante de 41 patients atteints de MC, les auteurs ont mis en évidence une activité transcriptionnelle du récepteur X des rétinoïdes alpha (RXRα) environ 2 fois supérieure dans la muqueuse de l'intestin grêle des patients atteints de MC par rapport aux témoins sans MICI. Le séquençage unicellulaire de 223 755 cellules a confirmé cette augmentation spécifiquement dans les cellules épithéliales intestinales (IECs), et non dans les cellules immunitaires, et notamment pas pour le récepteur apparenté RXRβ. L'expression du gène RXRα lui-même était inchangée, indiquant une activation post-traductionnelle ou induite par un ligand plutôt qu'une régulation transcriptionnelle à la hausse du récepteur.

Chez la souris, un modèle transgénique présentant une activité réduite de la glutathion peroxydase 4 intestinale épithéliale (GPX4) — les souris Gpx4+/−IEC — a développé une entérite de type Crohn uniquement lors d'un régime alimentaire occidental enrichi en AGPI, et non lors d'un régime occidental sans enrichissement en AGPI. Le séquençage de l'ARN unicellulaire de ces intestins murins enflammés a démontré que l'excès d'AGPI élevait spécifiquement l'activité transcriptionnelle de RXRα dans les cellules de Paneth. La délétion conditionnelle de Rxra dans les IECs (souris Rxra△IEC) a protégé ces animaux de l'entérite induite par les AGPI, confirmant RXRα comme médiateur central. Sur le plan mécanistique, RXRα activé par les AGPI dans les cellules de Paneth a entraîné l'expression de CXCL1, une puissante chimiokine de recrutement des neutrophiles, établissant ainsi une voie allant de la détection des lipides alimentaires à l'activation immunitaire innée et à l'inflammation transmurale chronique.

L'isotrétinoïne orale — un rétinoïde qui module la signalisation RXRα — a atténué l'entérite métabolique induite par les AGPI à la fois dans le modèle Gpx4+/−IEC et dans un second modèle murin indépendant d'entérite. Pour transposer ces résultats à l'être humain, les auteurs ont analysé les dossiers de santé électroniques de 170 597 patients via la plateforme TriNetX et ont constaté que les patients auxquels de l'isotrétinoïne systémique avait été prescrite pour des indications dermatologiques (principalement l'acné) présentaient une probabilité significativement réduite de développer ultérieurement une MC, apportant ainsi un soutien pharmaco-épidémiologique en conditions réelles à l'axe thérapeutique identifié chez la souris.

Dans l'ensemble, cette étude établit que RXRα dans les cellules de Paneth est un capteur de stress métabolique qui relie l'excès de graisses alimentaires de type occidental à l'inflammation intestinale sous-jacente à la MC. Elle ouvre de nouvelles perspectives pour la prévention et le traitement de la MC par la modification du régime alimentaire ou le ciblage pharmacologique de la voie RXRα, et positionne l'isotrétinoïne comme un candidat repositionnable pour la prévention de la MC.