L'enzyme DHCR24 protège les cellules des vaisseaux sanguins contre les dommages à l'ADN liés au vieillissement via la signalisation calcique

Les maladies cardiovasculaires constituent la principale cause de handicap et de décès liés à l'âge, et l'un des facteurs clés en est la détérioration progressive des cellules endothéliales vasculaires (CE). L'accumulation de dommages à l'ADN dans ces cellules est de plus en plus reconnue comme un mécanisme central du vieillissement, mais les voies moléculaires reliant la biologie des cellules endothéliales à l'instabilité génomique restent incomplètement élucidées. Cette étude du Tongji Hospital, Huazhong University of Science and Technology, propose une description mécanistique de la façon dont la perte de l'enzyme DHCR24 (3β-hydroxysterol Δ24-réductase) entraîne des dommages à l'ADN dans les CE vasculaires sénescentes, via une cascade de signalisation ENKUR-calcium jusqu'alors non caractérisée.

L'équipe a établi plusieurs modèles de sénescence : des HUVECs sénescentes par réplication (passage 13 vs. témoins jeunes au passage 5), des HUVECs sénescentes induites par la doxorubicine (DOX, 0,05 μM pendant 48 h), et des cellules endothéliales microvasculaires pulmonaires (PMVECs) issues de souris knockout endothélial-spécifique de DHCR24 (DHCR24-ECKO). Dans tous les modèles, les cellules sénescentes présentaient une activation robuste de la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) médiée par ATM, attestée par une élévation des foyers γH2AX, de phospho-ATM, de phospho-Chk1/Chk2, et une régulation à la hausse de p53/p21. Les niveaux protéiques et d'ARNm de DHCR24 étaient systématiquement diminués dans les cellules âgées par rapport aux jeunes, et les PMVECs DHCR24-ECKO reproduisaient le phénotype DDR observé lors de la sénescence réplicative.

Pour établir la causalité, les chercheurs ont inhibé DHCR24 dans de jeunes HUVECs par siRNA, ce qui s'est avéré suffisant pour activer la DDR médiée par ATM, augmenter la positivité à la SA-β-galactosidase, réduire l'incorporation d'EdU (un marqueur de prolifération) et reproduire l'intégralité du phénotype sénescent. L'analyse RNA-seq de HUVECs knockout pour DHCR24 a révélé une régulation à la baisse significative de régulateurs du cycle cellulaire, dont E2F1, MCM2 et ORC1, confirmant que DHCR24 est indispensable à la progression normale du cycle cellulaire. À l'inverse, la surexpression de DHCR24 dans des cellules traitées par DOX réduisait les foyers γH2AX, atténuait l'expression de p21 et p53, et restaurait partiellement la capacité proliférative.

L'investigation mécanistique a identifié la surcharge en calcium comme intermédiaire critique. Les HUVECs sénescentes par réplication et les jeunes HUVECs avec inhibition de DHCR24 présentaient toutes deux des concentrations intracellulaires de calcium élevées, des marqueurs de stress du réticulum endoplasmique (GRP78, CHOP) et un dysfonctionnement mitochondrial (réduction du potentiel membranaire, altération de la chaîne de transport des électrons, augmentation des ROS). ENKUR — un interacteur des canaux calciques TRPC — était nettement régulé à la hausse dans les cellules déficientes en DHCR24. L'inhibition d'ENKUR a substantiellement inversé la surcharge calcique, le stress du RE, le dysfonctionnement mitochondrial et l'activation de la DDR provoqués par l'inhibition de DHCR24. De manière déterminante, la surexpression de DHCR24 supprimait l'expression d'ENKUR et réduisait l'élévation intracellulaire de calcium induite par DOX, bouclant ainsi la boucle mécanistique : DHCR24 → suppression d'ENKUR → réduction de la surcharge en Ca²⁺ → atténuation du stress RE-mitochondrial → diminution des ROS → réduction des dommages à l'ADN.

Cette étude est principalement préclinique — menée en culture cellulaire et sur un modèle murin knockout — sans données d'intervention humaine. Néanmoins, l'identification de l'axe DHCR24-ENKUR-Ca²⁺ comme voie thérapeutique potentielle dans le vieillissement vasculaire constitue une avancée significative. Étant donné que DHCR24 participe également à la biosynthèse du cholestérol et à l'intégrité du RE, et que la dérégulation calcique est une caractéristique bien documentée des tissus vieillissants en général, ces résultats pourraient avoir des implications dépassant le cadre de la biologie endothéliale. Restaurer la fonction de DHCR24 ou cibler pharmacologiquement l'entrée calcique médiée par ENKUR pourrait représenter de nouvelles stratégies pour ralentir le vieillissement vasculaire et réduire le fardeau des maladies cardiovasculaires liées à l'âge.