La suppression du gène HDAC9 ralentit le vieillissement du tissu adipeux et améliore la fonction mitochondriale chez la souris
Les souris dépourvues du gène HDAC9 ont pris moins de graisse avec l'âge, accumulé moins de cellules sénescentes et présenté une amélioration de la respiration mitochondriale dans le tissu adipeux.
Résumé
Des chercheurs de l'Augusta University ont découvert que la suppression du gène HDAC9 chez la souris réduisait significativement la détérioration du tissu adipeux liée à l'âge. Les souris âgées avec invalidation de HDAC9 prenaient moins de poids, accumulaient moins de cellules sénescentes dans le tissu adipeux et présentaient une meilleure fonction mitochondriale par rapport aux souris vieillissant normalement. L'un des principaux mécanismes identifiés était la surexpression de la thiosulfate sulfurtransférase (TST), une enzyme dont le taux diminue avec l'âge et qui semble protéger contre la sénescence cellulaire. Lorsque la TST était inhibée dans les cellules précurseurs du tissu adipeux, les marqueurs de sénescence augmentaient, confirmant son rôle protecteur. Ces résultats suggèrent que l'inhibition de HDAC9 pourrait constituer une stratégie viable pour préserver un tissu adipeux sain et une fonction métabolique optimale au cours du vieillissement.
Résumé détaillé
Le vieillissement du tissu adipeux est un moteur majeur du déclin métabolique systémique, caractérisé par l'accumulation de cellules sénescentes, une inflammation chronique de bas grade via le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), et un dysfonctionnement mitochondrial. Malgré son importance, les mécanismes moléculaires régissant le vieillissement du tissu adipeux restent mal compris. Cette étude du Medical College of Georgia at Augusta University a examiné si HDAC9 — une histone désacétylase de classe IIa dont il a été démontré qu'elle supprime la différenciation adipogénique — joue un rôle dans ces processus de vieillissement.
Les chercheurs ont d'abord établi que l'expression de HDAC9 augmente avec l'âge dans les tissus adipeux de souris, ce qui suggère qu'elle pourrait contribuer activement à la détérioration liée à l'âge plutôt que d'en être simplement un témoin passif. En utilisant des souris knock-out (KO) globales pour Hdac9 sur fond génétique C57BL/6, hébergées à température thermoneutre et nourries au régime standard, l'équipe a comparé les résultats du vieillissement dans plusieurs groupes d'âge par rapport à des témoins sauvages (WT) issus de la même portée. Des souris KO âgées d'environ 1 an ont présenté une prise de poids corporel et une masse grasse significativement réduites, mesurées par spectroscopie RMN corps entier, sans modification de la masse maigre, ce qui indique un effet spécifique sur l'adiposité plutôt qu'une suppression générale de la croissance.
La charge en sénescence dans le tissu adipeux a été évaluée par coloration à la bêta-galactosidase associée à la sénescence (SABG) sur tissu entier, la fraction des adipocytes matures (MAF) et la fraction vasculaire stromale (SVF), en parallèle avec l'expression protéique des marqueurs canoniques de sénescence p16 et p21. Les souris KO ont présenté une coloration SABG nettement réduite et une expression plus faible de p16/p21 dans les dépôts adipeux vieillissants, comparativement aux témoins WT. De manière importante, les préadipocytes primaires isolés de souris KO ont également présenté une sénescence basale réduite et s'avéraient plus résistants à la sénescence induite par le stress déclenchée par un traitement au peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) et une irradiation UV, ce qui démontre un effet protecteur autonome cellulaire de la délétion de HDAC9.
Le séquençage ARN de la graisse viscérale de souris KO âgées de 10 mois comparées à des souris WT a révélé une régulation à la hausse coordonnée des réseaux de gènes associés aux mitochondries dans les animaux KO. Cela a été corroboré par une augmentation du nombre de copies d'ADN mitochondrial (rapport CoxII/β-globine) et par les résultats du test MitoStress Seahorse XFe24, montrant une respiration basale et une fuite de protons élevées dans des explants de tissu adipeux de souris KO. Ces résultats indiquent que la délétion de HDAC9 améliore fondamentalement la biogenèse mitochondriale et la capacité respiratoire dans le tissu adipeux vieillissant.
Un résultat particulièrement novateur a été l'identification de la thiosulfate sulfurtransférase (TST) comme médiateur en aval. La TST, une enzyme impliquée dans le métabolisme mitochondrial du sulfure d'hydrogène, était significativement sous-régulée dans les tissus adipeux de souris WT vieillissantes, mais régulée à la hausse dans les souris KO. Des tests ChIP ont confirmé que HDAC9 régule directement la transcription de TST. De manière cruciale, le silençage de TST par siRNA dans des préadipocytes primaires a augmenté la coloration SABG et régulé à la hausse l'expression de p16 et p21, établissant un lien fonctionnel entre l'axe HDAC9-TST et la sénescence cellulaire. Ces résultats positionnent TST comme un effecteur clé par lequel la délétion de HDAC9 confère une protection contre le vieillissement du tissu adipeux, ouvrant ainsi une nouvelle voie mécanistique pour le ciblage thérapeutique.
Principales conclusions
- HDAC9 protein expression increased progressively with age in mouse adipose tissues, correlating positively with aging-related deterioration
- Approximately 1-year-old Hdac9 KO mice had significantly reduced fat mass by NMR spectroscopy compared to age-matched WT littermates, without changes in lean mass
- SABG staining and p16/p21 protein expression were markedly reduced in adipose tissues (whole tissue, MAF, and SVF) of aging KO versus WT mice
- Primary preadipocytes from KO mice showed reduced baseline senescence and resistance to H₂O₂- and UV-induced senescence compared to WT-derived cells
- RNA-seq of visceral fat from 10-month-old KO mice revealed coordinated upregulation of mitochondria-associated gene sets; mitochondrial DNA copy number was increased in KO adipose tissue
- Seahorse MitoStress assay showed elevated basal respiration and proton leak in adipose tissue explants from KO versus WT mice
- TST expression was reduced in aging WT adipose tissue but upregulated in KO mice; siRNA silencing of TST in preadipocytes increased SABG staining and p16/p21 expression, confirming its anti-senescence role
Méthodologie
L'étude a utilisé des souris Hdac9 KO globales (fond génétique C57BL/6) et des témoins WT issus de la même portée, tous mâles sauf indication contraire, hébergés à température thermoneutre (27,5–30°C) sous régime alimentaire standard. La sénescence a été évaluée par coloration SABG et Western blot p16/p21 in vivo et in vitro (modèles de stress à H₂O₂ et aux UV). La fonction mitochondriale a été mesurée via le test MitoStress Seahorse XFe24 sur des explants de tissu adipeux, et le nombre de copies d'ADN mitochondrial par qPCR. L'analyse transcriptomique a utilisé le séquençage RNA de la graisse viscérale de souris âgées de 10 mois, avec analyse GSEA et des voies KEGG ; des tests ChIP ont confirmé la liaison de HDAC9 au promoteur TST.
Limites de l'étude
L'étude a utilisé des souris knock-out globales pour Hdac9, ce qui rend impossible l'attribution des effets spécifiquement au tissu adipeux par opposition aux autres systèmes d'organes, sans avoir recours à des modèles knock-out conditionnels. Toutes les expériences primaires ont été réalisées sur des souris mâles, ce qui limite la généralisabilité aux femelles. L'étude est préclinique et repose sur un modèle murin ; la transposition au vieillissement du tissu adipeux humain nécessite une validation, et aucun inhibiteur pharmacologique de HDAC9 n'a été testé, laissant sans réponse la question de la faisabilité thérapeutique du ciblage de HDAC9 chez l'adulte.
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