L'outil IA DeepScence cartographie les cellules sénescentes avec une précision sans précédent

La sénescence cellulaire — état dans lequel les cellules cessent définitivement de se diviser tout en restant métaboliquement actives — est un facteur central du vieillissement et des maladies liées à l'âge, notamment l'arthrose, la fibrose pulmonaire et la maladie d'Alzheimer. Les cellules sénescentes (SnCs) étant rares dans les tissus et hétérogènes sur le plan moléculaire, leur identification fiable dans les données génomiques constitue un défi majeur. Les méthodes antérieures reposaient soit sur des gènes marqueurs uniques (vulnérables au bruit de dropout), soit sur des approches de scoring par ensemble de gènes ignorant les relations non linéaires, soit sur un apprentissage automatique supervisé entraîné exclusivement sur des données de RNA-seq en vrac in vitro, avec une généralisabilité in vivo limitée.

Les chercheurs ont commencé par examiner neuf ensembles de gènes de sénescence (SnGs) publiés, mettant en évidence une inconsistance alarmante : les indices de chevauchement de Jaccard entre paires étaient inférieurs à 0,2 dans la quasi-totalité des cas, 69 % des 2 966 gènes identifiés n'apparaissaient que dans un seul ensemble, et seulement 39 gènes (1,3 %) étaient rapportés par cinq ensembles ou plus. Pour résoudre ce problème, ils ont construit CoreScence — un ensemble de gènes consensuel regroupant ces 39 gènes régulièrement rapportés, dont les marqueurs canoniques CDKN1A (p21) et CDKN2A (p16). La validation sur des jeux de données RNA-seq en vrac a confirmé que les gènes présents dans un plus grand nombre d'ensembles présentaient une expression différentielle plus marquée entre les SnCs et les cellules non sénescentes, ainsi que des associations plus fortes avec l'âge des donneurs dans les données GTEx.

S'appuyant sur CoreScence, DeepScence utilise un auto-encodeur binomial négatif à inflation de zéros (ZINB) avec une couche goulot d'étranglement à deux neurones : un neurone capture le signal lié à la sénescence, l'autre capture les variations non associées. Cette conception isole l'information de sénescence sans étiquettes supervisées, ce qui la rend largement applicable. Le score de sénescence continu obtenu peut éventuellement être binarisé via une procédure basée sur la permutation.

Sur six jeux de données scRNA-seq in vitro, DeepScence a atteint des AUROC supérieurs à 0,9 sur l'ensemble des jeux de données et a surpassé SenCID, AUCell, ssGSEA ainsi que les approches à marqueur unique. De manière cruciale, DeepScence s'est également distingué sur les jeux de données in vivo — là où SenCID, entraîné uniquement sur des données en vrac in vitro, affichait des performances nettement réduites. La méthode a par ailleurs démontré une forte capacité de généralisation aux données de transcriptomique spatiale issues de plateformes telles que 10× Visium et 10× Xenium, localisant correctement les régions enrichies en SnCs en cohérence avec les annotations histologiques. DeepScence s'est également généralisé à des tissus murins et humains, ainsi qu'à plusieurs contextes d'induction de la sénescence (réplicative, induite par un oncogène, par irradiation et par des médicaments).

Ces résultats établissent DeepScence comme un outil largement applicable et indépendant de la plateforme pour étudier où et comment les cellules sénescentes s'accumulent dans les tissus vieillissants et les états pathologiques. Une réserve importante est que les étiquettes de référence de sénescence in vivo restent imparfaites, et que l'ensemble de gènes CoreScence, bien que robuste, peut ne pas capturer l'ensemble des programmes de sénescence spécifiques aux tissus. L'outil est disponible en tant que logiciel open source.