Hydrogel Inspiré de la Décidualisation Restaure la Fertilité dans un Modèle d'Adhérences Intra-utérines

Les adhérences intra-utérines (AIU) touchent plus de 30 % des femmes à haut risque, provoquant des troubles menstruels, des fausses couches à répétition et une infertilité. Le traitement chirurgical standard affiche des taux de récidive supérieurs à 60 % et restaure rarement la fertilité, car il ne s'attaque pas à la pathologie fondamentale : un basculement du microenvironnement utérin de la régénération vers la cicatrisation fibrotique, piloté par l'activation de l'inflammasome NLRP3, la pyroptose, la polarisation des macrophages en M1 et la suractivation de la cascade TGF-β/Smad3.

L'équipe de recherche a conçu une stratégie d'hydrogel à deux composants. Dans un premier temps, elle a induit la décidualisation chez des souris pseudo-gestantes par injection intra-utérine d'huile de sésame, puis a décellularisé les utérus prélevés afin de produire des échafaudages DEndo-UdECM. La protéomique a confirmé que la décidualisation avait substantiellement remodelé le matrisome : le DEndo-UdECM était enrichi en facteurs sécrétés (11,6 % contre 3,4 %), en régulateurs de la MEC, en chaînes de fibrinogène, en laminines spécifiques et en protéines de la famille S100, par rapport à la MEC d'endomètre contrôle, tout en conservant les collagènes structuraux. L'enrichissement GO a associé les protéines DEndo surexprimées à la cicatrisation, à l'adhésion cellule-matrice et à la régulation du métabolisme du collagène. Dans un second temps, le Tβ4 a été encapsulé dans des microsphères de PLGA afin de pallier sa courte demi-vie et d'assurer une libération locale prolongée. Ces microsphères ont été incorporées dans un hydrogel de DEndo-UdECM solubilisé pour former le composite final (DEndo-UdECM + Tβ4@PLGA).

Dans un modèle murin d'AIU stringent, une seule administration intra-utérine de l'hydrogel composite a produit des résultats spectaculaires. L'analyse histologique a révélé une restauration quasi complète de l'architecture glandulaire endométriale et une réduction marquée du dépôt de collagène fibrotique, par rapport aux témoins AIU non traités et aux témoins monocomposants. L'hydrogel a reprogrammé les macrophages du phénotype pro-inflammatoire M1 vers le phénotype pro-régénératif M2, supprimé la pyroptose induite par l'inflammasome NLRP3 et inhibé la signalisation fibrotique canonique TGF-β1/Smad3. Il a également restauré les marqueurs moléculaires de la réceptivité endométriale. Fait crucial, les résultats en matière de fertilité — mesurés par les taux d'implantation embryonnaire et de naissances vivantes — ont retrouvé des niveaux quasi normaux avec l'hydrogel composite, tandis que les traitements monocomposants n'apportaient qu'un bénéfice partiel.

Sur le plan mécanistique, l'étude propose une « division du travail » synergique : l'échafaudage DEndo-UdECM établit immédiatement une niche biophysique et biochimique pro-régénérative mimant l'utérus décidual, tandis que la libération prolongée de Tβ4 exerce un frein pharmacologique durable sur la fibrose et l'inflammation. Cette double action interrompt le cycle auto-entretenu inflammation-fibrose qui sous-tend la persistance des AIU.

Ces résultats revêtent une importance considérable pour la médecine régénérative au sens large, en démontrant que la capture de la MEC d'un tissu dans un état physiologiquement dynamique (la décidualisation) produit un échafaudage thérapeutique supérieur à celui issu d'une MEC de tissu quiescent. Les réserves portent notamment sur le recours à un modèle murin, qui peut ne pas reproduire fidèlement la physiopathologie des AIU humaines, ainsi que sur la difficulté logistique d'obtenir de l'endomètre décidual humain pour la transposition clinique. Des études à plus long terme portant sur la sécurité, l'immunogénicité et la mise à l'échelle sont nécessaires avant toute application chez la femme.