Le médicament DCA réactive le métabolisme énergétique cardiaque pour contrer l'insuffisance cardiaque induite par le sepsis

Le sepsis tue plus de 270 000 Américains chaque année et déclenche fréquemment une cardiomyopathie — altération du remplissage ventriculaire, réduction de la contractilité et diminution du débit cardiaque — qui aggrave considérablement le pronostic. Malgré cela, les mécanismes moléculaires de l'insuffisance cardiaque septique restent mal caractérisés. Cette étude a examiné si la restauration de l'oxydation mitochondriale du glucose par réactivation de la PDH pouvait améliorer la fonction cardiaque au cours du sepsis.

Les chercheurs ont utilisé le modèle murin de sepsis polymicrobien par ligature et ponction cæcale (CLP), bien validé. Des souris C57BL/6 mâles adultes ont subi une CLP ou une chirurgie simulée (sham) et ont reçu soit du dichloroacétate (DCA, 25 mg/kg IP), soit un véhicule. La fonction cardiaque a été évaluée par micro-échocardiographie haute résolution incluant une analyse de déformation par suivi de mouchetures (speckle-tracking strain) à 12 et 30 heures. L'activité de la PDH a été mesurée par western blot de la sous-unité E1α phospho-Ser300. Les métabolites cardiaques ont été quantifiés par LC-MS/MS, et une métabolomique spatiale a été réalisée par spectrométrie de masse à imagerie MALDI FT-ICR.

La CLP a significativement augmenté la phosphorylation de la sous-unité E1α de la PDH, indiquant une inactivation de la PDH dans le tissu cardiaque. L'administration de DCA a réduit cette phosphorylation jusqu'aux valeurs de base sans modifier les niveaux totaux de protéine PDH, confirmant la réactivation enzymatique. Sur le plan échocardiographique, les souris CLP ont présenté une réduction du volume d'éjection systolique dès 12 heures — liée à une diminution du volume télédiastolique ventriculaire gauche — et ont développé par la suite des réductions significatives de la fraction d'éjection à 30 heures. Les souris CLP traitées par DCA ont maintenu leur volume d'éjection systolique et conservé le LVEDV, le LVESV et la LVEF à des niveaux comparables aux contrôles sham. La déformation longitudinale globale et le taux de déformation longitudinale, altérés chez toutes les souris CLP à 12 heures, se sont significativement améliorés chez les animaux traités par DCA à 30 heures, suggérant une meilleure contractilité myocardique intrinsèque indépendante des conditions de charge.

La métabolomique a révélé que la CLP tendait à élever les acides aminés cétogènes (valine, leucine, isoleucine), le succinate et la palmitoyl carnitine dans le tissu cardiaque à 30 heures — marqueurs d'une altération du flux dans le cycle TCA et de l'oxydation des acides gras. L'administration de DCA tendait à normaliser ces intermédiaires. La spectrométrie de masse à imagerie MALDI a résolu spatialement les métabolites du cycle TCA, notamment le fumarate, le malate, le citrate/isocitrate, le cis-aconitate et le succinate dans des sections de tissu cardiaque. Il est particulièrement notable que l'itaconate — un médiateur immunométabolique dérivé de l'aconitate et associé à l'inflammation macrophagique — était significativement élevé dans les cœurs CLP et substantiellement réduit par le traitement au DCA, suggérant un lien entre la reprogrammation métabolique myocardique et la signalisation inflammatoire.

Ces résultats établissent pour la première fois que la suppression de la PDH contribue mécanistiquement à la cardiomyopathie septique, et que la réactivation pharmacologique de la PDH par le DCA améliore à la fois les paramètres de charge cardiaque et la contractilité dans ce modèle préclinique. La découverte concernant l'itaconate est particulièrement intrigante au regard de son rôle connu dans la commutation métabolique de l'immunité innée. Bien que les résultats soient prometteurs, une validation sur des modèles animaux de plus grande taille, des études d'optimisation des doses et une investigation du profil de sécurité du DCA dans ce contexte sont nécessaires avant toute translation clinique.