Le Récepteur CXCR2 Bloque la Radiosensibilisation dans les Cancers de la Tête et du Cou Difficiles à Traiter

Le HNSCC localement avancé HPV-négatif est traité par des doses cumulées de rayonnement de 60–80 Gy, pourtant une rechute locale survient chez une grande proportion de patients dans les trois ans. Un facteur biologique central de cette résistance est la sénescence induite par le traitement : l'irradiation crée des lésions persistantes de l'ADN qui bloquent les cellules dans un état d'arrêt de croissance mais métaboliquement actif, induisant la sécrétion d'un mélange complexe de cytokines, de chimiokines et de facteurs de croissance (le SASP) susceptibles de renforcer la survie et la régénération tumorale. Des travaux antérieurs de ce groupe ont montré que les niveaux de sénescence et de SASP sont corrélés à la radiorésistance dans le HNSCC, et que l'axe chimiokine CXCR2 piloté par NF-κB revêt une signification pronostique.

Pour exploiter la dépendance des cellules sénescentes vis-à-vis des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, les investigateurs ont combiné le mimétique BH3 ABT-263 (navitoclax) avec une irradiation photonique dans les lignées cellulaires HPV-négatives Cal33 et UPCI:SCC040 — toutes deux connues pour être hautement radiorésistantes et sujettes à la sénescence. La cytotoxicité du médicament a d'abord été titrée (1 µM pour Cal33, 5 µM pour UPCI:SCC040), puis les traitements combinés ont été évalués par viabilité (alamarBlue), apoptose (cytométrie de flux Annexine V/PI), sénescence (SA-β-gal/C12FDG), survie clonogénique (ajustement linéaire-quadratique), protéines SASP sécrétées (ELISA pour IL-1α, IL-1β, IL-8, CXCL1), expression des récepteurs (qRT-PCR et Western blot), et foyers résiduels de cassures double-brin de l'ADN (co-localisation γH2AX/53BP1 à 24 h).

Dans les cellules Cal33, ABT-263 combiné à l'irradiation a augmenté l'apoptose (via l'activation de Bax et l'inhibition de Bcl-xL), réduit la sénescence induite par l'irradiation, et diminué de façon significative la survie clonogénique de manière synergique. Dans les cellules UPCI:SCC040, la combinaison a également réduit la viabilité, mais la survie clonogénique n'a pas été significativement modifiée. La différence mécanistique a été attribuée à CXCR2 : les cellules Cal33 ont montré une forte diminution de l'expression de CXCR2 après traitement par ABT-263 associé à l'irradiation, tandis que les cellules UPCI:SCC040 ont paradoxalement surexprimé CXCR2. Lorsque CXCR2 a été transitoirement réprimé par siRNA dans les cellules UPCI:SCC040 avant le traitement combiné, la radiosensibilisation a été restaurée. Notamment, les foyers de co-localisation γH2AX/53BP1 à 24 h post-irradiation n'ont pas été significativement augmentés par aucune des combinaisons, indiquant que l'effet sensibilisateur opère via des voies de signalisation de survie plutôt que par une augmentation des lésions de l'ADN ou une altération de leur réparation.

Ces résultats proposent un modèle dans lequel ABT-263 élimine les cellules sénescentes productrices de SASP et amplifie l'apoptose, mais son bénéfice radiosensibilisateur peut être neutralisé par la signalisation chimiokine pro-survie médiée par CXCR2. CXCR2 et ses ligands (dont IL-8/CXCL8 et CXCL1) sont des cibles établies de NF-κB dont l'activité paracrine et autocrine soutient la survie et la prolifération cellulaires. Les cellules UPCI:SCC040 semblent mettre en place une surexpression compensatoire de CXCR2 qui contourne la pression apoptotique imposée par ABT-263, préservant ainsi la capacité clonogénique malgré une réduction globale de la viabilité.

Sur le plan clinique, ces résultats suggèrent que le profilage de l'expression de CXCR2 pourrait servir de biomarqueur prédictif de l'efficacité de la radiosensibilisation par ABT-263 dans le HNSCC HPV-négatif. Les patients dont les tumeurs ne parviennent pas à diminuer l'expression de CXCR2 en réponse au traitement pourraient nécessiter l'administration concomitante d'un antagoniste de CXCR2 pour obtenir une radiosensibilisation significative. L'étude renforce également le concept plus large selon lequel cibler la sénescence — soit en éliminant les cellules sénescentes (sénolytiques) soit en supprimant le SASP (sénomorphiques) — représente une stratégie thérapeutique rationnelle pour améliorer le contrôle tumoral durable dans ce sous-groupe de cancers difficiles à traiter.